1亿粒年阿莫西林硬胶囊车间工艺设计.doc

I / 42 1 亿粒/年阿莫西林硬胶囊车间工艺设计 摘 要 阿莫西林胶囊为新型半合成青霉素类药，具有吸收快、血药浓度高、杀菌力 强、毒性极低、副作用小以及广泛的抗菌谱，对多种细菌的杀菌作用迅速而强等 特点。硬胶囊剂系将一定量的药物加辅料制成均匀的粉末或颗粒，充填与空胶囊 中，或将药物粉末直接填充与空胶囊中制成，是目前除片剂之外应用最为广泛的 一种固体剂型。装入胶壳的药物可分为粉末、颗粒、微丸、片剂及胶囊，甚至液 体或半固体糊状物。硬胶囊的生物利用度高，能够达到速释、缓释或控制释药等 多种目的。 此外，胶囊生产工艺过程相对简单，且能够弥补其他固体剂型的不 足。由于胶壳具有掩味作用，因此能够有效地隔离药物的不良气味。 本设计为 1 亿粒/年阿莫西林硬胶囊车间生产工艺的设计。在 GMP 的相关规 定指导下，根据生产需要，进行物料衡算，完成工艺流程设计，厂房车间的设计， 设备平面布置的设计，总平面布置设计，洁净级别设计，人物流走向设计。 关键词：阿莫西林 硬胶囊剂 车间设计 II / 42 100 million/year hard capsules amoxicillin Process Design Workshop AbstractAbstract Amoxicillin is a new semi-synthetic penicillin drugs, with the absorption of fast, high plasma concentration, bactericidal ability, low toxicity, side effects and wide antibacterial spectrum, bactericidal action of bacteria on a variety of quick and strong features. Department of hard capsules will be a certain amount of drug plus percipients into a homogeneous powder or granules, filled with empty capsules, or directly to the drug powder into capsules filled with air, is the most widely used than tablets outside a kinds of solid dosage forms. Drugs into the plastic shell can be divided into powder, granules, pellets, tablets and capsules, liquid or semi-solid or paste. Hard capsule bioavailability, can achieve rapid release, sustained release or controlled release, and other purposes. In addition, capsule production process is relatively simple, and can make up for lack of other solid dosage forms. The plastic shell with a taste masking effect, so the drug can effectively isolate the bad smell. The design for the 100 million / year hard capsules amoxicillin workshop production process design. The relevant provisions of the GMP guidance, based on production needs, the material balance, complete the process design, plant design, equipment layout design, general layout design, clean-level design, logistics to human designs Keywords:Keywords: amoxicillin hard capsules Workshop Design III / 42 目录 第一章文献综述.1 1.1 生产产品的基本情况.1 1.1.1 阿莫西林胶囊的概述.1 1.1.2 阿莫西林的剂型.3 1.2 生产剂型的基本情况.6 1.2.1 胶囊及硬胶囊剂的概况.6 1.2.2 硬胶囊剂的特点.6 1.2.3 适合制成胶囊剂的药物.7 1.2.4 硬胶囊剂的国内外发展现状.7 1.2.5 硬胶囊剂的制备.8 1.2.6 空胶囊的规格和质量要求。.9 1.2.7 硬胶囊剂的填充.10 1.3 硬胶囊剂的 GMP 车间建设.11 1.3.1 制剂 GMP 车间的基本要求.11 1.3.1.1 空气净化.11 1.3.1.2 人员净化处理.12 1.3.1.3 物料净化处理.12 1.3.1.4 设备的清洗.12 1.3.2 工艺设计.13 1.3.3 车间布局.13 1.3.4 制剂 GMP 对设备的要求及管理.14 1.4 硬胶囊剂的质量评定与包装.15 1.4.1 质量评定.15 1.4.2 包装与贮存.15 第二章 设计说明书.16 2.1 设计内容.16 2.2 设计原则及依据.16 2.3 生产车间布局.16 2.3.1 厂址的选择.16 2.3.2 厂区布局.16 2.3.3 厂房设计.16 IV / 42 2.3.4 车间设备.17 2.4 生产控制分析.17 2.5 车间布置.17 2.5.1 车间布置的原则.17 2.5.2 车间布置及人流、物流概述.17 2.6 生产方案及规模介绍.18 2.6.1 阿莫西林胶囊.18 2.6.2 生产能力.18 2.6.3 生产方法及工艺流程.18 2.6.3.1 工艺流程图.19 2.6.3.2 工艺设计要点.20 2.6.4 生产制度.21 2.6.5 物料计算.22 2.6.5.1 计算基准.22 2.6.5.2 物料衡算（日工作量）.23 2.6.6 主要工艺设备选用说明.24 2.6.6.1 选用原则.24 2.6.6.2 设备选用.24 2.7 非工艺过程设计.31 2.7.1 空气净化设计.31 2.7.2 土建设计.32 2.7.3 环境保护.33 3、结论.34 致 谢.35 参考文献.36 0 / 42 第一章文献综述第一章文献综述 1.1 生产产品的基本情况生产产品的基本情况 1.1.1 阿莫西林胶囊的概述阿莫西林胶囊的概述 通用名称：阿莫西林胶囊 英文名称：Amoxicillin Capsules 汉语拼音：Amoxilin Jiaonang 成份: 本品的主要成份为阿莫西林。 化学名称：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙 酰氨基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸三水合物 结构式： 分子式：C16H19N3O5S3H2O 分子量：419.46 性状：本品为胶囊剂。 适应症：阿莫西林适用于敏感菌（不产 内酰胺酶菌株）所致的下列感染： 溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致中耳炎、鼻窦炎、 咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染。 大肠埃希菌、奇异变形杆菌或粪肠球菌所致的泌尿生殖道感染。 溶血链球菌、葡萄球菌或大肠埃希菌所致的皮肤软组织感染。 溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致急性支气管炎、 肺炎等下呼吸道感染。 急性单纯性淋病。 本品尚可用于治疗伤寒、伤寒带菌者及钩端螺旋体病；阿莫西林亦可与克 拉霉素、兰索拉唑三联用药根除胃、十二指肠幽门螺杆菌，降低消化道溃疡复发 率。 药理毒理：阿莫西林为青霉素类抗生素，对肺炎链球菌、溶血性链球菌等链 球菌属、不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰阳性球菌，大肠埃希菌、 奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧革兰阴性菌的不产 1 / 42 内酰胺酶菌株及幽门螺杆菌具有良好的抗菌活性。阿莫西林通过抑制细菌细胞 壁合成而发挥杀菌作用，可使细菌迅速成为球状体而溶解、破裂。 药代动力学：口服本品后吸收迅速，约 75%90%可自胃肠道吸收,食物对药 物吸收的影响不显著。口服 0.25 g 和 0.5g 后血药峰浓度(Cmax)分别为 3.55.0mg/L 和 5.57.5mg/L,达峰时间为 12 小时。本品在多数组织和体液 中分布良好。肺炎或慢性支气管炎急性发作患者口服本品 0.5g 后 23 小时和 6 小时痰中的平均药物浓度分别为 0.52mg/L 和 0.53mg/L，而同期血药浓度为 11mg/L 和 3.5mg/L。慢性中耳炎儿童患者口服本品 1g 后 12 小时，中耳液中药 物浓度为 6.2mg/L。结核性脑膜炎患者口服本品 1g 后 2 小时脑脊液中的浓度为 0.11.5mg/L，相当于同期血药浓度的 0.9%21.1%。本品可通过胎盘，在脐带 血中浓度为母体血药浓度的 1/41/3，在乳汁、汗液和泪液中也含微量。阿莫西 林的蛋白结合率为 17%20%。本品血消除半衰退期(t1/2?)为 11.3 小时，服 药后约 24%33%的给药量在肝内代谢，6 小时内 45%68%给药量以原型药自尿中 排出，尚有部分药物经胆道排泄。严重肾功能不全患者血清半衰期可延长至 7 小 时。血液透析可清除本品，腹膜透析则无清除本品的作用。 用法用量：口服。 成人一次 0.5g，每 68 小时 1 次，一日剂量不超过 4g。 小儿一日剂量按体重 2040mg/Kg，每 8 小时 1 次； 3 个月以下婴儿一日剂量按体重 30mg/Kg，每 12 小时 1 次。 肾功能严重损害患者需调整给药剂量，其中内生肌酐清除率为 1030ml/ 分钟的患者每 12 小时 0.250.5g；内生肌酐清除率小于 10ml/分钟的患者每 24 小时 0.250.5g。 不良反应： 恶心、呕吐、腹泻及假膜性肠炎等胃肠道反应。 皮疹、药物热和哮喘等过敏反应。 贫血、血小板减少、嗜酸性粒细胞增多等。 血清氨基转移酶可轻度增高。 由念珠菌或耐药菌引起的二重感染。 偶见兴奋、焦虑、失眠、头晕以及行为异常等中枢神经系统症状。 禁忌症：青霉素过敏及青霉素皮肤试验阳性患者禁用。 注意事项： 1青霉素类口服药物偶可引起过敏性休克，尤多见于有青霉素或头孢菌素 过敏史的患者。用药前必须详细询问药物过敏史并作青霉素皮肤试验。如发生过 敏性休克，应就地抢救，予以保持气道畅通、吸氧及应用肾上腺素、糖皮质激素 等治疗措施。 2 / 42 2传染性单核细胞增多症患者应用本品易发生皮疹，应避免使用。 3疗程较长患者应检查肝、肾功能和血常规。 4阿莫西林可导致采用 Benedit 或 Fehling 试剂的尿糖试验出现假阳性。 5下列情况应慎用： (1)有哮喘、枯草热等过敏性疾病史者。 (2)老年人 和肾功能严重损害时可能须调整剂量。 孕妇及哺乳期妇女用药：动物生殖试验显示，10 倍于人类剂量的阿莫西林未 损害大鼠和小鼠的生育力和胎儿。但在人类尚缺乏足够的对照研究，鉴于动物生 殖试验不能完全预测人体反应，孕妇应仅在确有必要时应用本品。由于乳汁中可 分泌少量阿莫西林，乳母服用后可能导致婴儿过敏。 儿童用药：1.丙磺舒竞争性地减少本品的肾小管分泌，两者同时应用可引起 阿莫西林血浓度升高、半衰期延长。 2氯霉素、大环内酯类、磺胺类和四环素 类药物在体外干扰阿莫西林的抗菌作用，但其临床意义不明。动物用药：但本品 用于数种幼龄动物时，可致关节病变。 药物相互作用： 丙磺舒竞争性地减少本品的肾小管分泌，两者同时应用可引起阿莫西林血 浓度升高、半衰期延长。 氯霉素，大环内酯类，磺胺类和四环素类药物在体外干扰阿莫西林的抗菌 作用，但其临床意义不明。 药物过量：在一项 51 名儿童患者参与的前瞻性研究中，阿莫西林给药剂量 不超过 250mg/Kg 时不引起显著临床症状。有报道少数患者因阿莫西林过量引起 肾功能不全、少尿、但肾功能在停药后可逆。 贮藏：遮光，密封保存。 规格：0.25g/粒 包 装：铝塑包装，10 粒/板子2 板/盒；铝塑包装，10 粒/板子5 板/ 盒； 有 效 期：36 个月 执行标准：中国药典2010 版。 1.1.2 阿莫西林的剂型阿莫西林的剂型 阿莫西林，又名安莫西林或安默西林，是一种最常用的青霉素类广谱 -内 酰胺类抗生素，为一种白色粉末，半衰期约为 61.3 分钟。在酸性条件下稳定， 胃肠道吸收率达 90%。阿莫西林杀菌作用强，穿透细胞壁的能力也强。是目前应 用较为广泛的口服青霉素之一，目前该药除常见剂型胶囊剂之外已研制出多种不 3 / 42 同剂型，如：颗粒剂、分散片、注射剂、干混悬剂等等。因剂型及给药途径不同,可 使药效存在差异,现有的几种其他剂型的特点： 阿莫西林分散片 英文名：Amoxicillin Dispersible Tablets 汉语拼音：Amoxilin Fensan Pian 药品名称：阿莫西林 剂型：片剂 类别：青霉素类 性状：白色或类白色片。 产品功效：适用于敏感菌（不产 内酰胺酶菌 株）所致的下列感染： 溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或 流感嗜血杆菌所致中耳炎、鼻 窦炎、咽炎、扁桃体炎等 上呼吸道感染。 大肠埃希菌、奇异变形杆菌或粪肠球菌所致的泌尿生殖道感染。 用法用量：本品既可直接用水吞服，也可放入牛奶或果汁中，搅拌至混悬 状态后服用。口服： 成人一次 0.51g，一日 34 次；小儿每日按体重 50100mg/kg， 分 3 4 次服用。 治疗无并发症的急性尿路感染可予以单次口服3g 即可，也可于 1012 小时后再增加一次 3g 剂量。单次 3g 剂量也可用以预防 感染性心内膜 炎或治疗淋病，前者于口腔内手术 (如拔牙)前 1 小时给予，后者常加用丙磺 舒 1g。规格：滴眼剂：24mg/8ml 不良反应：少数患者可出现恶心、呕吐、食欲减退、腹泻等消化道反应， 一般不影响治疗。偶可出现皮疹、斑疹、紫癜等，应立即停药。 注意事项： 用药前必须进行青霉素钠皮内敏感试验，阳性反应者禁用。 伴有单核细胞增多和淋巴细胞增多的患者，出现皮疹的机会多一些。 与青霉素类和头孢菌素类之间存在交叉过敏性和交叉耐药性。 类似其它广谱抗生素，有可能发生由白念珠菌等非敏感微生物引起的 二重感染，尤其是慢性病患者和自身免疫功能失调者。 贮 藏：遮光，密闭保存 阿莫西林颗粒剂 英文名：Amoxicillin Granules 汉语拼音：Amoxilin Keliji 性状：本品为白色至金色颗粒和粉末，气芳香，味甜。 4 / 42 鉴别： 1: 在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对 照品溶液主峰的保留时间一致。 2:（1）取薄层鉴别项下供试品溶液 1ml，加盐酸羟胺溶液 1ml，再加酸性 硫酸铁胺试液 1 滴，即显深红色。 （2）取薄层鉴别项下供试品溶液 1ml，加三氯化铁试液 3 滴，即显深橘 红色。 （3）取本品适量（约相当于阿莫西林 0.125g），用 4.6%碳酸氢钠溶液 溶解并稀释制成每 1ml 中约含阿莫西林 10mg 的溶液，滤过，作为供试品溶液； 取阿莫西林对照品和头孢唑啉对照品适量，用4.6%碳酸氢钠溶液溶解并稀释 制成每 1ml 中约含阿莫西林 10mg 和头孢唑啉 5mg 的溶液作为系统溶液；取阿 莫西林对照品适量，用 4.6%碳酸氢钠溶液溶解并稀释制成每 1ml 中约含阿莫 西林 10mg 的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（ 中国药典 2010 版附录 B）试验，吸取上述 3 种溶液各 2l，分别点于同一块硅胶 GF254 薄层板 上，以乙酸乙酯 -丙酮-冰醋酸-水（5：2：2：1）为展开剂，展开，晾干，置 于紫外灯 254nm 下检视。系统溶液应显示两个清晰分离的斑点，供试品溶液所 显主斑点的颜色和位置应与对照品溶液主斑点的颜色和位置相同。 1 2两项，可任选做一项。 检查： 酸度:取本品，加水制成每 1ml 中含 25mg 的混悬液，依法测定（ 中国 药典 2010 版附录 H），pH 值应为 4.07.0。 干燥失重取本品，照颗粒剂项下规定方法（ 中国药典 2010 版附录 N）测定，减失重量不得过 5.0%。 其他应符合颗粒剂项下有关的各项规定（ 中国药典 2010 版附录N） 含量测定：取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量（约相当 于阿莫西林 0.125g），用流动相溶解并定量稀释制成每1ml 中约含 0.5mg 的溶液，滤过，取续滤液，照阿莫西林项下的方法测定，即得。 贮藏：遮光密封。 （3）阿莫西林干混悬剂 英文名： Amoxicillin For Suspension 拼音名： Amoxilin Ganhunxuanji 剂型：干混悬剂 包装：袋装0.125g 0.25g；瓶装 1.25g 2.5g 检查： 5 / 42 水分:取本品，照水分测定法（附录 M 第一法 A）测定，含水分不得 过 3.0%。酸度 取本品，加水制成每 1ml 中含阿莫西林 25mg 的混悬液，依法 测定（附录 H），pH 值应为 4.07.0。 其他:应符合干混悬剂项下有关的各项规定（附录 O） 用法用量：口服。本品在胃肠道的吸收不受食物影响，所以可在空腹或餐后服 药，并可与牛奶等食物同服。 袋装撕开小袋，把药粉倒入适量凉开水中，摇 匀即可服下； 瓶装 1250mg/瓶 加入凉开水 42ml，摇匀后得 50ml 混悬液， 每 5ml 含阿莫西林 125mg； 瓶装 2500mg/瓶 加入凉开水 84ml，摇匀后 得 100ml 混悬液，每 5ml 含阿莫西林 125mg。 儿童 按体重一次 6.713.3mg/kg，每 8 小时 1 次或遵医嘱。 成 人 一般感染者一次 500mg，每 68 小时 1 次；重症者加至一次 1000mg，每 68 小时 1 次或遵 医嘱。 阿莫西林干混悬剂儿童参考用量 年龄 125mg/袋/次 250mg/袋/次 瓶装/次 每日用量 一周岁以内 0.5 袋 枣枣枣 2.5ml 每 8 小时 1 次 13 周岁 1 袋 1/2 袋 5ml 35 周岁 1.5 袋 3/4 袋 7.5ml 510 周岁 2 袋 1 袋 10ml 10 周岁以上 23 袋 111/2 袋 1015ml 注意事项：孕妇及哺乳期妇女用药： 动物生殖试验显示， 10 倍于人类剂量 的阿莫西林未损害大鼠和小鼠的生育力和胎儿。但在人类尚缺乏足够的对照研 究，鉴于动物生殖试验不能完全预测人体反应，孕妇应仅在确有必要时应用本 品。由于乳汁中可分泌少量阿莫西林，乳母服用后可能导致婴儿过敏。 1.2 生产剂型的基本情况生产剂型的基本情况 1.2.1 胶囊及硬胶囊剂的胶囊及硬胶囊剂的概况概况 胶囊是一种由各种形状和型号的硬的或软的明胶囊壳制成的固体制剂，通常 是根据处方将单一成分的药物和一定数量的赋形剂填充于空胶囊中作为治疗药剂 提供给患者使用。 硬胶囊剂是指用食物明胶为主要原料的胶液，制成空心的干硬胶囊（分为囊 提和囊帽），然后往空隙胶囊中装填药物。所包容的药物可以是粉末也可以是颗 粒状等。硬胶囊剂是由法国的 Lehuby 于 1846 年发明的，其生产的关键是胶囊的 质量和药物的填充技术。 1.2.2 硬胶囊剂的特点硬胶囊剂的特点 胶囊剂具有下列特点： 6 / 42 可掩盖药物不适的苦味及臭味，使其整洁、美观、容易吞服。 药物的生物利用度高。胶囊剂与片剂、丸剂不同，制备时可不加粘合剂和 压力，所以在胃肠道中崩解快，一般服后 310min 即可崩解释放药物，呈效较 丸、片剂快，吸收好。 提高药物稳定性。如对光敏感的药物，遇湿热不稳定的药物，可装入不透 光胶囊中，防护药物不受湿气和空气中氧、光线的作用，从而提高其稳定性。 能弥补其他固体剂型的不足。如含油量高因而不易制成丸、片剂的药物， 可制成胶囊剂，如将牡荆油制成胶丸剂（软胶囊剂）。又如服用剂量小，难溶于 水，消化道内不易吸收的药物，可使其溶于适当的油中，再制成胶囊剂，不仅增 加了消化道的吸收，提高了疗效，并且稳定性较好。 可定时定位释放药物。如将药物先制成颗粒，然后用不同释放速度的包衣 材料进行包衣，按所需比例混合均匀，装入空胶囊中即可达到延效的目的。若需 在肠道中显效者，可制成肠溶性胶囊。也可制成直肠用胶囊供直肠给药。 1.2.3 适合制成胶囊剂的药物适合制成胶囊剂的药物 能制成硬胶囊剂的药物一般具有下列特点： (1)含油量高因而不易制片剂、丸剂的药物，服用剂量小，难溶于水，消化 道内不易吸收的药物，均可制成胶囊剂，不仅增强了消化道吸收，提高了疗效， 而且稳定性也得到提高。 (2)有不适的臭味及苦味； (3)需定时定位释放的药物； (4)遇热不稳定的药物，对光敏感的药物，可装入不透光的胶囊中，防止药 物不受空气中光线、氧和湿气的作用，从而使药物的稳定性得到提高。 下列情况不适合制成胶囊剂 药物的水溶液或乙醇溶液。因能是胶囊壁溶解。 易风化的药物。可以使胶囊壁变软。 吸湿性的药物。可以使胶囊比变脆。 易溶解溶性及小剂量刺激性药物。在胃中熔解后局部浓度过高刺激胃粘膜。 7 / 42 1.2.4 硬胶囊剂的国内外发展现状硬胶囊剂的国内外发展现状 硬胶囊剂是目前除片剂之外应用最为广泛的一种固体剂型。在现代中药制剂 生产中,硬胶囊剂因工艺过程相对简单,又有服用方便、起效快并能有效地隔离药 物的不良气味等优点,近年来得到了广泛的应用。 目前,硬胶囊剂在国外发展速度较快,在发达国家已有广阔的市场。我国硬胶 囊研制随着先进设备的引进和研制,生产能力和技术水平有了很大提高,生产范围 也从单纯西药制剂向中成药制剂发展。 国外的硬胶囊充填机生产历史较长，技术比较成熟，并达到较高自动化水平， 代表产品有德国 Bosch 公司的 GKF 系列、意大利 MG2 公司的 MG 系列以及 IMA 公 司的 Zanasi 系列，美国 ParkDavis 公司等的产品。充填机的生产能力从 10000150000 粒/h 不等，产品的可靠性已能适应现代生产的需要。 中国胶囊充填机的研制开发起步较晚，开始时因工艺技术和国内空心胶囊质 量不相适应而未获成功。半自动胶囊充填机由惠阳机械厂和广州机电工业研究所 与 1984 年研制成功，以后又相继研制开发出 ZJT-40 型和 ZJT-20 型全自动胶囊 填充机，两种机型已实现了机电一体化的现代科技水平。 1.2.5 硬胶囊剂的制备硬胶囊剂的制备 硬胶囊剂的制备过程 0 5 10 15 20 25 30 35 一月二月三月四月五月六月 食物 天然气 旅馆 空胶囊壳的 制备 1.原材料的要求 明胶是空胶壳的主要囊材料。除符合中国药典规定外，还应该具有一点 的粘度、胶冻力和 PH 值等。以骨骼为原料制得的骨明胶质地坚硬，性脆且透明 度差；以猪皮为原料制得的猪皮明胶富有可塑性，透明度好。为兼顾囊壳的强度 和塑性，采用骨、皮混合胶较为理想。明胶的黏度和冻力强度是影响空胶囊质量 的两个主要参数，明胶相对分子质量越大，黏度越大，一般明胶的黏度控制在 4.3-4.7mPs，黏度过大，制得的空胶囊薄厚不均，表面也不光滑；黏度过小， 干燥所需的时间长，壳太薄而易破损。冻力强度可反应胶的拉力或坚固度，质量 越纯，含水解产物越少，相对分子质量越大，其冻力强度越高，所制成的空胶囊 的拉力与弹性越好。 制备空胶壳除了要加入主要原料明胶外，还需加入其它辅料。添加的辅料类 型主要有: 8 / 42 000 00 0 1 2 3 4 5000 00 0 1 2 3 4 5 增塑剂甘油、山梨醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基羧甲基纤维素钠、油 酸酰胺磺酸钠等，增加空胶囊的韧性与可塑性。 增稠剂琼脂等，减小流动性、增加胶冻力。 遮光剂2%3%的二氧化钛。 着色剂食用色素等，为美观和便于识别。 防腐剂尼泊金等，防止霉变。 2.空胶囊的制备 空胶囊壳生产一般由具有 GMP 认证的胶囊生产企业来完成。目前普遍采用栓 模法生产。其制备流程为：溶胶蘸胶(制胚)干燥拔壳切割整理等六个 工序，主要由自动化生产线完成。生产温度 1025，相对湿度 35%45%。为 方便识别，可在空胶囊壳上印字。 1.2.6 空胶囊的规格和质量要求。空胶囊的规格和质量要求。 空胶囊呈圆筒形，分上下配套的两节，即帽和体，两者有各自的凹槽和锲形， 紧密套合成一体。按内容积大小，从大到小可分为： 000、00、0、1、2、3、4、5 共 8 种，常用的规格是 0-4 号。 胶囊型号00000012345 容积/ml1.370.950.680.500.370.300.210.13 由于药物的填充量多用于容积的控制，而药物的密度、晶型和颗粒大小等不 同，所占的容积也不同，故应按药物剂量所占的实际体积来选用相应的空胶囊。 5 号胶囊不好处理及自动化充填，常作为新药试验的剂型，在临床上进行毒性和 剂量大小的研究。在研究过程中发现型号为 000 的胶囊因为太大而使患者无法吞 咽，因此，该型号或更大型号的胶囊主要用于兽药。 空胶囊的理化指标如下： 嗅味 应无臭无味 9 / 42 轻捏囊帽、囊体 不得破裂 黏度 mm2/s 60 崩解时限 min 10 干燥失重% 12.517.5 重金属% 0.005 As % 0.0001 SO2 % 0.02 灰分/% 透明胶囊 2.0 半透明胶囊 3.0 不透明胶囊 5.0 空胶囊的微生物检查： 杂 菌 个/克 1000 霉 菌 个/克 100 大肠杆菌 不得检出 活 螨 不得检出 1.2.7 硬胶囊剂的填充硬胶囊剂的填充 硬胶囊剂的填充首先要根据药物的性质、密度、颗粒、容积的不同选择合适 的空胶囊，其次是通过制成混合细粉、细颗粒对胶囊内药物进行处理。然后对处 理好的药物选择合适的填充方法进行填充。常见的药物的填充方法主要有： 手工填充（玻璃板法）将药物粉放置玻璃板上铺上一层，将囊身节口处插 入粉末 反复数 次至填 满，称 重至规 定重量， 在囊帽 口上沾 上 40%乙醇 套上囊 身，用 纱布包 10 / 42 起擦拭除去粘附的药粉，再放置于喷有液体石蜡的毛巾上擦拭打光，即得。 机械填充 流程：空胶囊供给 排列 校正方向 空胶囊帽体分开 药物填入 残品剔除 帽体套和成品排出。 硬胶囊填充应注意的问题： 投入要计入定量损耗量。 剂量小，毒、麻药，辅料稀释成一定倍数填充。 引湿，共熔药物加稀释剂混匀后填充。 浸膏粉，保持干燥的情况下填充。 挥发油用吸收剂吸附后填充。 对胶囊填充完了之后，就要对其胶囊进行封口。对于平口的空胶壳，只要在 套和处封上一条明胶液并烘干即可，而对于锁口的，囊帽囊身套上帽口收缩 即咬合锁口。最后，就是除去胶囊外面的粉末并进行打光。 1.3 硬胶囊剂的硬胶囊剂的 GMP 车间建设车间建设 1.3.1 制剂制剂 GMP 车间的基本要求车间的基本要求 GMP 车间的基本要求是：实现空气净化、人员净化、物料进出净化、设备运 行的清洁，车间内的配备内容包括生产、动力、维修、管理、生活福利、空调净 化、除尘等。 11 / 42 1.3.1.1 空气净化空气净化 口服制剂通常的洁净度为 D 级，而胶囊属于固体口服制剂中的一种，因此其 洁净度也为 D 级。 空气净化的方式分为：全室净化、半室净化、局部净化、洁净隧道和洁净管 道，目前技术上发展比较成熟的是前三种净化处理方式，两种净化混合的模式也 是常用的方式。 全室净化。这种方式适合于工艺设备高大，数量很多，且室内要求相同洁 净度的场所。但是这种方式投资大、运行管理复杂、建设周期长、采用集中净化 空调系统，在整个房间内造成具有相同洁净度环境的净化处理方式。 局部净化。适合于生产批量较小或利用原有厂房进行技术改造的场所。目 前应用最广泛的是全室净化和局部净化相结合的处理方式，这是洁净技术发展中 产生的净化方式，它既能保证室内具有一定洁净度，又能在局部区域实现高洁净 度环境，从而达到既满足生产对高洁净度环境的要求。 洁净隧道。两条层流工艺区和中间的乱流操作活动区组成隧道行洁净环境 的净化处理方式叫洁净隧道。这也是全室净化与局部净化相结合的典型，是目前 推广采用的净化技术。 洁净管道。把需要超高洁净度级别（如 A 级或 B 级）的生产工艺线，放在 与室内空气环境隔绝的管道中的净化处理方式，叫洁净管道。这种方式要求工艺 生产必须是自动化的，高效过滤器必须是以 0.1M 尘粒为标准才能实现超高洁 净度。 1.3.1.2 人员净化处理人员净化处理 人是洁净室中最大的污染源，要达到生产环境所需的空气洁净度，人员的净 化十分必要。进入洁净室的工作人员必须经过一系列的净化程序，应循序渐进， 合理规划，避免污染已清洁部分，造成不必要的浪费。 1.3.1.3 物料净化处理物料净化处理 GMP 对药品的原辅料、包装材料生产均做了相应的规范要求，进入洁净室 （区）的原辅料、包装材料必须有一定程序的物净措施，物料净化工艺包括脱包、 传递和传输。 脱外包包括采用吸尘器或清扫的方式清除物料外表面的尘粒，污染较大，故 脱外包应设在洁净室外侧。 12 / 42 在脱外包间与洁净室（区）之间应该设置传递窗（柜）间或缓冲间，用于清 洁后的原辅料、包装材料和其他物品的传递。传递窗（柜）两边的传递门，应有 连锁装置防止同时被打开，应密封性好并易于清洁。传递窗（柜）的尺寸和结构， 应满足传递物品的大小和重要需要。物料出口处应设置气闸室和传递窗（柜） ， 以保证洁净区域的洁净度和正压。 传送带是传送物料的另一种形式，由于传送带自身的粘尘代菌和带动空气造 成对洁净室的污染，所以传送带不能通过级别不同的洁净区，必须以切换的方式 将一边传送带上的物料转移到另一边传送带上。 1.3.1.4 设备的清洗设备的清洗 根据生产企业的设备要求易于清洗，尤其在更换品种时，应对所有的设备和 管道及使用过的容器按规定拆洗和清洁。设备的清洗规程应按照下面的原则进行。 根据品种不同制定明确的清洗方法和清洗周期；对于工艺流程中关键设备的 清洗应验证；清洗过程和清洗后检查的有关数据要有明确的记录并保持；无菌设 备的清洗，尤其是直接接触药品的部位必须灭局，并标明灭菌日期，必要时还应 进行微生物验证。经灭菌的设备应在三天内使用；有些可移动的设备可以移到清 洗区清洗灭菌，方便操作。 1.3.2 工艺设计工艺设计 流程