浅谈恶性肿瘤生物治疗概论

恶性肿瘤的生物治疗概论（tumorbiotherapy）,主要内容,概念肿瘤生物治疗的进程肿瘤与机体免疫间的相互作用肿瘤生物治疗的分类实体肿瘤生物治疗-免疫活性细胞回输治疗实体肿瘤生物治疗-药物治疗,概念,一、肿瘤的传统治疗模式手术放疗化疗二、肿瘤生物治疗：利用生物反应调节剂（biologicalresponsemodifier，BRM），如生物大分子（细胞、核酸、蛋白质和肽）或小分子化合物，直接或间接地修饰宿主与肿瘤的关系，激发或增强机体对肿瘤的生物应答，达到控制或消灭体内微小残留病灶，甚至使晚期肿瘤得到部分或完全缓解的治疗方法。,肿瘤生物治疗的进程,1894年：美国医师Coley用细菌毒素治疗肉瘤-肿瘤生物治疗的鼻祖1986年：美国FDA批准重组IFN上市-现代肿瘤生物治疗起点1997年：CD20单抗Rituximab上市2001年：Glivec上市-分子靶向药物治疗的起点2009年：宫颈癌预防性疫苗Cervarix上市-肿瘤疫苗治疗的起点2010年：前列腺癌治疗性疫苗Provenge上市-FDA批准的首个治疗性疫苗2011年：CTLA-4单抗上市LAKTILCD3AKCIKDCCTL-肿瘤细胞疗法,肿瘤与机体免疫间的相互作用（三个阶段）,肿瘤免疫监视-肿瘤免疫平衡-肿瘤免疫逃逸,抗原丢失肿瘤细胞MHC分子表达下调协同刺激因子表达缺失肿瘤产生抑制性的微环境,肿瘤细胞免疫逃逸的机制,抗肿瘤免疫及免疫逃逸机制,肿瘤免疫逃逸机制肿瘤抗原丢失，MHC分子表达下调，肿瘤产生抑制性递质,免疫抑制分子,IL-10,IL-4,TGF-CTLA-4,免疫抑制细胞,regulatoryTcells,Tregmyeloid-derivedsuppressorcells,MDSCstumor-associatedmacrophages,TAMregulatoryNKcells,肿瘤生物治疗的主要途径,调节肿瘤细胞生物学行为：增殖、凋亡、分化、血管生成、侵袭、转移等调节宿主的抗肿瘤免疫反应：,肿瘤生物治疗的特点,具有肿瘤特异性（高度选择性）作用机理及毒副作用与常规治疗不同不容易产生耐药毒副作用较小,被动免疫治疗非特异性免疫治疗-LAK细胞回输疗法CD3AK回输疗法NK细胞回输疗法T细胞回输疗法特异性免疫治疗-靶向治疗（抗体治疗，小分子化合物等），基因治疗TIL疗法，CTL疗法主动免疫治疗非特异性免疫治疗-细胞因子治疗，生物刺激剂(如金葡素）特异性免疫治疗-肿瘤疫苗：树突状细胞瘤苗,生物治疗分类,实体肿瘤生物治疗药物,实体肿瘤生物治疗药物,以细胞为基础的主动或被动免疫（肿瘤疫苗如DC瘤苗；CTL，TIL等）,肿瘤疫苗治疗,细胞疫苗细胞几乎包容了机体免疫所需要的所有基本成分,以细胞作为疫苗有着其独特的优势，目前使用的最多、效果最好的肿瘤疫苗肿瘤细胞疫苗、树突状细胞疫苗融合细胞疫苗等基因修饰细胞疫苗蛋白/多肽疫苗通过遗传工程的方法更换肿瘤抗原上的抗原决定基的氨基酸序列可以增强肿瘤抗原肽与MHCI类分子结合的能力，导致免疫应答的加强核酸疫苗（或称DNA/RNA疫苗、基因疫苗）将编码某种抗原蛋白的外源基因直接导入体细胞（单核细胞或成纤维细胞）内，并通过宿主细胞的表达系统合成抗原蛋白，诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答,机体内抗原呈递能力最强的细胞占正常人外周血白细胞的1左右联合应用细胞因子体外培养大量DC获得成功，为其功能及分化状态的深入研究和在肿瘤生物治疗领域中的应用创造了条件,树突状细胞疫苗治疗肿瘤,斯德哥尔摩时间2011年10月3日11时30分（北京时间3日17时30分），瑞典卡罗林斯卡医学院宣布，美国科学家布鲁斯巴特勒（BruceA.Beutler）和卢森堡科学家朱尔斯霍夫曼（JulesA.Hoffmann）“因在先天免疫激活方面的发现”、加拿大科学家拉尔夫斯坦曼（RalphM.Steinman）“因发现树突细胞及其在获得性免疫中的作用”而获得2011年诺贝尔生理学或医学奖。前两者和后者分别分享一半的奖金。,DC疫苗制备与临床应用,抽50ml外周血,分离单核细胞，体外诱导DC细胞,DC细胞负载自体肿瘤抗原，通过静脉回输或经皮下注射给病人,经肿瘤抗原负载DC细胞能刺激自体T细胞,产生抗肿瘤免疫应答,DC疫苗制备与临床应用,DC细胞负载自体肿瘤抗原并与自体的淋巴细胞混合-CTL,抽50ml-60ml外周血,分离单核细胞，体外诱导DC细胞,CTL通过静脉回输,直接杀伤肿瘤肿瘤细胞,Provenge治疗PAP+特异性前列腺癌机理,DC+GM-CSF+PAP,2010年FDA批准的首个治疗性疫苗,Provenge治疗内分泌治疗无效晚期前列腺癌,CenterforCellandGeneTherapy,BaylorCollegeofMedcine,TexasChildren,CompleteresponseafterlymphodepletionandEBV-specificCTLinfusion.PETimagesofpatient(P1740)beforeand8weeksafterCD45mAbs/EBVCTLinfusion.,8例，1CR,2例SD,AdoptivetransferofEBV-specificTcellsresultsinsustainedclinicalresponsesinpatientswithlocoregionalnasopharyngealcarcinoma.JImmunother.2010;33(9):983990.,23例，5例发稿时持续缩小中，5CR,2PR，3例SD,JuanF.VeraPh.D.*AssistantProfessor*CenterforCellandGeneTherapy*BaylorCollegeofMedcine,*TexasChildrenHouston,TX77030,实体肿瘤TIL治疗,Copenhagen,DK,Uppsala,Sweden,NCI,MD,MDACC,TX,Moffitt,FL,Sheba,Israel,GrowingNetworkofTILTherapyCenters,NCIRosenberg,Yang,DudleyMDACCHwu,RadvanyiShebaSchachter,BesserMoffittMule,WeberUppsalaUllenhag,TrottermanCopenhagenSvaneandStraten,NCI恶黑治疗模式TIL治疗,DudleyME,etal.Science,2004,298(5594):850854.DudleyME,etal.JClinOncol,2005,23(10):23462357.DudleyME,etal.ClinCancerRes2010;16:6122-6131.StevenA.Rosenberg,ClinCancerRes2011;17:4550-4557.,DudleyME等采用采用化疗序贯TIL/高剂量IL-2治疗晚期恶黑治疗效果,MarkE.Dudley,SurgeryBranchHead,CellProductionFacilityStaffScientistNationalCancerInstituteBuilding10-HatfieldClinicalResearchCenter,Room3-575210CenterDriveBethesda,MD20892-1201Phone:301-496-1436Fax:FaxNumbernotlistedE-Mail:,CurrentTILtherapytrialsatMDACC(allwithpriorNMAlymphodepletion),PhaseIIautologousTILinallHLAsubtypes(Targetaccrual=upto200patients)PhaseIIautologousTILwithMART-1peptide-pulsedmDCco-vaccinationinHLA-A0201+patients(Targetaccrual=48patients)PhaseIIautologousTILtransducedwithCXCR2(Targetaccrual=48patients)PhaseIIautologousTILtransducedwithdominant-negativeTFG-bRII(Targetaccrual=48patients),PhaseIIautologousTILtherapyscheme,StageIIIc-IVM1a/M1b/M1cAllHLAsubtypesECOG0-1Targetenrollment=200patients,Waterfallplotoftumorregressioninfirst31treatedpatients,48%responserate(50%decreaseintumorburden),Progression-freeandOverallSurvival(asofOctober17,2011),BestOverallResponse(n=38),TIL“武装”与大规模扩增,LaszloG.RadvanyiPh.D.ProfessorDepartmentofMelanomaMedicalOncologyUniversityofTexas,M.D.AndersonCancerCenterHouston,TX77030,MDAndersonGMPFacility,单克隆抗体治疗MonoclonalAntibodies,抗体介导的抗肿瘤机制,美罗华Rituximab（1997年上市用于B细胞淋巴瘤治疗）,aInitialDLBCL(case3).H2(3):194-202.,应用美罗华前应实时检测淋巴瘤细胞CD20表达,1、美罗华治疗期滤泡淋巴瘤（大量腹水）,AnnHematol.2012September;91(9):14991500,2、美罗华联合替莫唑胺治疗CNS淋巴瘤,YonseiMedJ.2011November1;52(6):10311034.,CHOPVSRCHOP（465例）维持：R375mg/m2，q3mthsPFS：1.3vs3.7years5年生存率：64%vs74%,美罗华在复发或耐药性滤泡淋巴瘤中的维持作用,JClinOncol.2010June10;28(17):28532858.,CTLA-4与APC上B7分子结合抑制T细胞活化,2011年FDA批准ipilimumab用于治疗晚期恶黑,T细胞活化与失能,2011年FDA批准ipilimumab用于治疗晚期恶黑,抗CTLA4单抗,抗CTLA4单抗(ipilimumab)治疗恶黑:Caseone,Responsetoipilimumabtherapyofpatientcase1.Visiblelesionsat(A)baselinewerereducedafter(B)7and(C)12weeksofipilimumabtherapy.Palpabletumorsflattenedanddisappearedoverthecourseoftherapy,leavingbehindatattooofresidualmelaninpigment.,CTscans:(A)baseline;(B)reduced12weeksofipilimumabtherapy.,肿瘤负荷的减低，伴随LDH及AKP的下降,抗CTLA4单抗(ipilimumab)治疗恶黑:Casetwo,赫赛汀（Herceptin）1997年上市,治疗Her2阳性乳癌、|胃癌,赫赛汀治疗乳腺癌AC-TH,安维汀（Avastin）2004年上市,治疗大肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌等,爱必妥（Erbitus）：2004年上市,泰欣生：中国百泰制药，2006年上市,临床应用的其他单克隆抗体,帕尼单抗（Panituzumab）：2006年上市，治疗大肠癌等。,小分子靶点药物,小分子靶点药物的临床应用,吉非替尼（易瑞沙）2002年上市,有EGFR突变的晚期NSCLC治疗,格列卫，2001年上市,胃肠间质瘤（GIST)、慢性粒细胞白血病（CML）、恶黑,细胞因子治疗,细胞因子：一类由活化的免疫细胞（单核/巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等）或间质细胞（血管内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等）所合成、分泌的小分子多肽类活性分子作用：具有调节细胞生长、调节免疫应答、参与炎症反应、促进创伤愈合和参与肿瘤消长等功能临床应用：干扰素（IFN-、IFN-、IFN-）白介素（IL-2、IL-4、IL-7、IL-12等）造血刺激因子（EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11、IL-3等）肿瘤坏死因子（TNF-）修复因子（GM1、EGF、BFGF等）。,CompleteregressionofalargelivermetastasisfromkidneycancerinapatienttreatedwithIL-2.Regressionisongoingsevenyearslater,Rosenberg(2001)Nature,411;381-4,IL-2治疗肾癌,免疫刺激剂,卡介苗（BCG）能导致CK的分泌和DC的激活临床常通过皮肤划痕法和皮内注射法，膀胱肿瘤可采用膀胱内灌注短小棒状杆菌（CorynebacteriumParvum,CP）G(+)厌氧杆菌，具有