药理学课件：第十六章 解热镇痛抗炎药及抗痛风药

第十六章 解热镇痛抗炎药,定义 是一类具有解热、镇痛作用的药物，大多数还有抗炎、抗风湿作用。其抗炎作用与糖皮质激素不同，故称为非甾体类抗炎药（NSAIDS）。,第一节解热镇痛抗炎药 (非麻醉性镇痛药),【非甾体抗炎药与甾体抗炎药】,非甾体抗炎药（non steroidal anti inflammatory drugs, NSAIDs ）代表药物：阿司匹林甾体抗炎药（non steroidal anti inflammatory drugs, NSAIDs ）代表药物：糖皮质激素,（一）解热作用,特点：高热作用强，正常体温无影响 低热作用弱 无病因治疗作用。主要通过抑制体温调 节中枢，影响散热。（作用部位在中枢）,共同的药理作用解热作用、镇痛作用和抗炎作用。,解热镇痛药的解热机制示意图,发热 当外热原(微生物、内毒素等)进入机体后刺激中性粒细胞产生和释放内热原（白介素1）作用于下丘脑前部 PG合成与释放 刺激体温调节中枢调定点上移体温。,3.机理：抑制中枢环加氧酶(COX),使PG合成减少从而发挥解热作用。其解热作用的强弱与抑制COX活性呈正相关。,发热是机体的一种防御反应，也是诊断疾病的依据之一。因此，不宜见热就解。由于T过高能消耗体力，并引起头痛、失眠、惊厥等，解热对症疗法很有必要。但特别注意：对小儿、年老体弱慎防虚脱。,这种降热作用与抗精神病药氯丙嗪不同，氯丙嗪直接抑制下丘脑体温调节中枢的调节功能，使机体正常调节体温的能力下降或丧失了，在物理降温配合下，可降低高热和正常体温。,解热镇痛药与氯丙嗪对体温影响区别,(二）镇痛作用,【特点】 1.对轻、中度疼痛，慢性钝痛有效， 对内脏绞痛、创伤剧痛无效。 2.不产生意识上的欣快感，无耐受 性和成瘾性。 3.无病因治疗作用。 （作用部位在外周）,镇痛机制,组织损伤、炎症,PG,神经末梢,疼痛,缓激肽,组胺,增敏缓激肽、组胺致痛作用,（+）,NSAIDS,（-）,抑制炎症部位PG合成，降低痛觉感受器对致痛因子的敏感性。,(三)、抗炎、抗风湿作用,特点：只可控制风湿，类风湿病的症状。不能根治，非病因性治疗药。也不能控制并发症。 停药后可出现“反跳”现象。,机理 : 抑制环加氧酶（COX）PG合成减 少，产生抗炎、抗风湿作用。 PG是参与炎症反应的体内活性物 质，对致炎致痛物质有增敏作用。,协同作用,组织胺、缓激肽、5-HT等释放,PG合成增加,非特异性致炎物质和抗原,扩张血管、毛细血管通透性增加 致痛,扩张血管、毛细血管通透性增加 痛觉增敏,炎症 （红斑、水肿、疼痛 ）,抗炎机制,NSAIDS COX （）,（）,近年来发现COX有两种同工酶，简称COX1与COX2，两者为同分异构体。 COX1存在于血管、胃和肾等组织，可参与血管张力的调节等一些生理反应。 COX2则存在于炎症组织中，由细胞因子和炎症介质诱导产生。,解热、镇痛、抗炎作用均与抑制COX2，使PG合成减少有关。,分类：按化学结构不同分,水杨酸类，如阿司匹林； 苯胺类，如扑热息痛； 吡唑酮类，如保泰松； 其他有机酸类，如吲哚美辛。,乙酰水杨酸（阿斯匹林，Aspirin）,【体内过程】,1.PO易吸收，其吸收度与胃肠内pH有关。2.吸收后被水解为乙酸和水杨酸。3.分布广泛：以水杨酸盐的形式分布到全 身组织包括关节腔、脑脊液和胎盘。,水杨酸类,在碱性尿中药物易排出。故同服碳酸氢钠可促其排泄。尿呈酸性时药物排出减少。,4. 主要经肝药酶代谢，代谢物质从尿中排 出。尿液的pH影响其排泄（尿液pH 药物解离排泄）。,【药理作用和应用】,1、小剂量（4080mg/d）抗血栓形成 2、中剂量（0.5g/次） 解热 镇痛 3、大剂量（35g/d） 抗炎 抗风湿,Why ?,1.解热、镇痛（中剂量）,有较强的解热镇痛作用，常与其他解热药配成复方（APC）， 用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经及感冒发热等。,抗炎、抗风湿作用也较强，且随剂量增加而增强。 用于风湿性及类风湿性关节炎。应根据患者用药后的反应及监测患者血药浓度确定给药剂量及给药间隔时间。血药浓度比一般解热镇痛用量大12 倍。,2抗炎抗风湿（大剂量）,3抗血栓形成（小剂量）,机理 抑制环加氧酶，使血栓素A2（TXA2）形成减少，从而抗血小板聚集及抗血栓形成。 主要用于防止冠脉血栓和脑血栓的形成、急性心肌梗死等。,阿斯匹林抑制血小板聚集作用机制 图解,阿司匹林通过抑制血小板和血管内皮中的COX可分别使TXA2和PGI2的合成减少。PGI2是TXA2的生理对抗剂，具有舒张血管和抑制血小板聚集而抗血栓形成的作用。由于血小板中COX对阿司匹林的敏感性明显高于血管内皮中的COX，因此，小剂量阿司匹林可主要抑制血小板中的COX而使TXA2合成减少，大剂量则可同时抑制血管内皮中的COX使PGI2合成减少，PGI2合成减少可促进血栓形成。 故防止血栓形成宜采用小剂量（40-80mg/日）；治疗缺血性心脏病（心梗）及和冠心病。,【不良反应】,胃肠道反应 凝血障碍过敏反应 瑞氏综合征水杨酸反应,1.胃肠道反应 ：最常见,表现：恶心、呕吐、上腹不适、出血 （无痛性出血）及加重胃溃疡。 胃溃疡患者禁用。原因： 口服可直接刺激胃粘膜 （酸性） 血浓度高则兴奋CTZ 恶心 呕吐 长期使用胃黏膜损伤 抗Pt聚集出血,2. 凝血障碍：表现为出血时间延长,用VK防治。与抑制血小板聚集和抑制凝血酶原形成有关。, 措施：饭后服药，同服抗酸药或服用肠溶片可减轻。,3.过敏反应：表现：偶见荨蔴疹、血管神经性水肿、过敏 性休克。某些哮喘患者服用后可诱发哮喘-阿斯匹林哮喘。原因：阿司匹林抑制环加氧酶，使PG合成受 阻，由花生四烯酸生成的白三烯及其脂氧酶代谢产物增多,内源性支气管收缩物质居于优势,导致支气管痉挛，诱发哮喘。AD治疗无效。禁忌症：哮喘、鼻息肉及荨麻疹患者禁用。,5.水杨酸反应（剂量过大5g/d）：表现：头痛、头晕、耳鸣、视、听力减退重者精神紊乱、呼吸加快，酸碱平衡障碍。,措施：立即停药，静脉注射碳酸氢钠以碱化尿液，加速水杨酸盐排泄,4. 瑞夷综合征：见于极少数患病毒性感染伴有发热的儿童或青少年，虽少见，但可以致死。其表现为开始有短期发热等类似急性感染症状，继而惊厥、呕吐颅内压、甚至昏迷。 慎用：水痘，流行性感冒等病毒感染。,【药物相互作用】,竞争血浆蛋白结合： 游离双香豆素出血 游离甲磺丁脲 低血糖 游离肾上腺皮质激素抗炎 溃疡 竞争肾小管分泌 妨碍甲氨蝶呤从肾小管分泌而增强其毒性。 呋塞米合用，水杨酸排泄减少，可致蓄积 中毒。,1.本药与双香豆素合用，因蛋白置换作用，可使游离型双香豆素的血浓度提高，增强其抗凝作用，易致出血；2.本药与肾上腺皮质激素合用，可使激素抗炎作用增强，但可诱发和加重溃疡；,【药物相互作用】,3.本药与口服降糖药（甲磺丁脲）合用，可增强其降血糖作用，易致低血糖反应。4.与呋噻米合用，可使后者排泄减慢，易致蓄积中毒。,对乙酰氨基酚（acetaminophen）,1、对乙酰氨基酚又名醋氨酚、扑热息痛，是非那西丁在体内的代谢产物，但作用较非那西丁强、毒副作用少。 2、非那西丁毒性大（大剂量下导致高铁血红蛋白血症及严重的肾损害肾脏及血红蛋白），已不单用。,-苯胺类,特点 1.无抗炎、抗风湿作用；2.解热作用和阿斯匹林相当，镇痛较弱， 常与其他药配伍用于感冒发热、头痛等；,3.胃肠反应较轻，凝血系统障碍影响很 小； 4.过量（成人1次1015g）急性中毒可致 肝损伤甚至肝坏死；,-乙酸类,吲哚美辛（消炎痛）,特点 1.最强的COX抑制药之一 ，有显著解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用；,2.仅对炎性疼痛有显效，对非炎性疼痛无效； 3.不良反应多(胃肠反应、CNS症状、造血系统损害)。一般不作为常用的解热镇痛药使用。,4.用于其他药物不能耐受或疗效不佳者.对骨关节强直性脊椎炎、骨关节炎、癌性发热均有效。,1.解热作用稍弱于阿司匹林，镇痛、抗炎作用较强，主要用于风湿性和类风湿性关节炎。,2.对胃肠道刺激小，病人易耐受。3.偶见视力模糊及中毒性弱视，此现象应停药。,-芳基丙酸类,布洛芬,尼美舒利（nimesulide),1、新型NSAID，较高的选择性抑制COX2。 2、抗炎作用强、不良反应小,-吡唑酮类,保泰松及羟基保泰松,特点：1. 抗风湿作用强而解热作用较弱，用于风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎；2. 促进尿酸的排泄，可用于急性痛风；3. 毒性大，不良反应多，已少用。,-苯丙噻嗪类,1. 镇痛、解热、抗炎、抗痛风作用较强。速效、强效、长效；2.用于风湿性及类风湿性关节炎，多种原因疼痛，痛风.,吡罗昔康（炎