第五章(1)-胆碱能系统激动药.ppt

传出神经系统的生理功能总结,第五章(1)胆碱能系统激动药（拟胆碱药）,M、N激动药AChM激动药毛果芸香碱N激动药烟碱,易逆性新斯的明难逆性有机磷,拟胆碱药的分类,胆碱受体激动药,乙酰胆碱,易水解，极易被灭活作用广泛，选择性差大剂量注射主要用于动物实验,卡巴胆碱,不易被水解作用时间长选择性差，副作用多局部用药青光眼手术后的尿潴留,M胆碱受体激动药,毛果芸香碱（匹罗卡品）,对眼睛和腺体的选择性较高,眼缩小瞳孔降低眼内压调节痉挛腺体促进腺体分泌(汗腺和唾液腺分泌明显)平滑肌兴奋,1.缩瞳,虹膜,眼的结构,2.降低眼内压,房水的生成及回流,房水是从睫状体上皮细胞分泌及血管渗出而产生，经瞳孔流入前房，到达前房角间隙，主要经小梁网（滤帘）流入巩膜静脉窦，最后进入血流.,房水的产生以及回流,3.调节痉挛,环状肌向中心收缩，使悬韧带松弛，晶状体变凸，屈光度增加，易于看近物，视远物模糊,青光眼产生原因：眼压高闭角型：前房角被虹膜，房水出路被阻断时。开角型：主要因为房水从前房角流出时的阻力增加使用方法：临床上配成1-2%溶液滴眼虹膜睫状体炎与扩瞳药（如阿托品）交替应用，可防止虹膜与晶状体粘连胆碱受体阻断药中毒：阿托品口腔干燥症,眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。【注意】滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。,氯贝胆碱,只能口服或皮下注射，不能肌肉注射。兴奋胃肠道和泌尿道平滑肌对心血管系统作用弱用于手术后腹气胀和尿潴留、胃张力缺乏症等,毒蕈碱,M胆碱受体M样作用：与副交感神经节后纤维兴奋时所产生的效应相似。,N胆碱受体激动药,烟碱（Nicotine）,尼古丁,烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产晒烟中含烟碱38%，经加工制成烤烟后含烟碱12%。,烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大的意义。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为50mg,相当于4060支香烟的尼古丁的含量。如果将一支雪茄烟或三支香烟的尼古丁注入人的静脉内35分钟即可死亡。烟草不但对高等动物有害，对低等动物也有害，因此也是农业杀虫剂的主要成份。,毒性作用,【药理作用】小剂量兴奋，大剂量抑制。1、对N1受体兴奋2、对N2受体兴奋3、长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。,临床应用价值:治疗尼古丁依赖、吸烟者悖论,抗胆碱酯酶药,胆碱酯酶,真性胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶（AchE）主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，特别是运动神经终板突触后膜的皱摺中聚集较多；对于生理浓度的Ach作用最强，特异性也较高。假性胆碱酯酶（丁酰胆碱酯酶）存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠中。对Ach的特异性较低，可水解其他胆碱酯类，如琥珀胆碱。,抗胆碱酯酶药,抗胆碱酯酶药,作用机理化学结构与AchE相似，能与AchE结合，并与AchE的亲和力比Ach大，从而与Ach竞争与AchE结合，结合得较牢固，形成的复合物水解速度慢，甚至难以水解，使酶失去活性，胆碱能神经元突触间隙中的Ach大量堆积，Ach浓度，表现出M样、N样作用及中枢作用。按水解的难易程度分为易逆性和难逆性两类,新斯的明,药动学口服吸收少而不规则，可皮下或肌内注射给药；滴眼时不易透过角膜，对眼的作用弱；不易入脑，无明显的中枢作用。,作用与应用特点：强：骨骼肌较强：胃肠道、膀胱平滑肌兴奋骨骼肌：抑制胆碱酯酶Ach分解Ach直接兴奋骨骼肌运动终板上的N2胆碱受体促进运动神经末梢释放Ach收缩平滑肌：胃肠道：增加肠蠕动膀胱（逼尿肌收缩、括约肌舒张）：张力增加,1.重症肌无力是一种神经肌肉传递功能障碍的慢性病，为自身免疫性疾病，患者血清中有抗胆碱受体的抗体，与N2受体结合后，使终板部位的N2胆碱受体数量减少（70-90%）。其主要特征是肌肉经过短暂重复的活动后，出现肌无力症状。可表现在全身各个肌群，如眼肌（上眼睑下垂、闭目无力、斜视、复视），颈肩肌，四肢等，严重者可出现呼吸困难。,新斯的明对骨骼肌有选择作用，皮下或肌内注射新斯的明后，约经15min左右即可使症状减轻，约维持24h左右。除严重和紧急情况，一般口服给药,2.腹气胀和尿潴留兴奋胃肠道平滑肌及膀胱逼尿肌，促进排气和排尿,3.阵发性室上性心动过速压迫眼球或颈动脉窦等兴奋迷走神经措施无效时，可用新斯的明，通过拟胆碱作用使心室频率减慢4.非去极化型肌松药（如筒箭毒碱）的中毒解救5.用于抗胆碱药如阿托品类的中毒解救。,副作用小胆碱能危象(cholinergiccrisis)：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力，严重者呼吸衰竭死亡。,禁用于机械性肠梗阻，尿路梗阻和支气管哮喘氨基糖苷类抗生素能神经肌肉接头功能，新斯的明作用,其他抗胆碱酯酶药作用比较,药名作用,吡斯的明,特点,主要应用,毒扁豆碱,脂溶强，易入眼、中枢,青光眼、催醒,依酚氯铵,快、强、短,诊断重症肌无力,加兰他敏,与新斯的明类似,脊髓灰质炎后遗症,起效缓慢，持续时间长,重症肌无力,地美溴铵,强、持久,无晶体畸形开角型青光眼,有机磷酸酯类的毒理及胆碱酯酶复活药,有机磷酸酯类（organophosphate）与AchE结合牢固，时间稍久，AchE难以恢复，故称难逆性抗胆碱酯酶药，毒性很强。,剧毒类:内吸磷(E1059)、对硫磷(1605)、甲拌磷（3911）强毒类:如敌敌畏（DDVP）低毒类:如敌百虫（dipterex）、乐果（rogor）战争毒气：沙林(sarin)，塔朋(tabun)和梭曼(soman)毒性大，是神经毒气，用作化学武器,中毒机制,有机磷与AchE结合酶活剂（活化）磷酰化AchE（失去水解ch的活性）老化单烷氧基磷酰化AchE,有机磷中毒后，如抢救不及时，中毒酶在几小时甚至几分钟内“老化”而失去重新活化的能力,必须等待新生的AchE出现，才有水解Ach的能力，此过程约需天，活性才能恢复正常。因此，抢救应争分夺秒，而且要持续进行。,中毒症状,临床分型：轻度M样中度M样N样重度M样N样CNS,AChE活性,50以上,30-50%,30以下,死因:呼吸肌麻痹，呼吸衰竭,慢性中毒与临床症状不平行，药物一般无效,迟发性神经损害：急性中毒解救后，出现进行性上肢或下肢麻痹,M样症状,眼：瞳孔缩小，眼眉痛，头痛，视物不清,汗，泪，呼吸腺，消化腺）,平滑肌,腺体：,分泌增加（,兴奋,呼吸困难,胃肠：厌食，恶心，呕吐，腹痛、腹泻，便失禁,膀胱：尿失禁,支气管：,N样症状,中枢神经系统先兴奋(烦躁不安、谵妄、幻觉)，后抑制（意识模糊、昏迷、呼衰、循环衰竭）。,心血管：心率减慢，血压下降,肌束震颤,N1,副交感N节,节后纤维,交感N节,（）,（）,节后纤维,肾上腺髓质,放,N2,Ach,（+）,M-R,NA,AD、NA,肌无力,肌麻痹,心率血压,【急性中毒的解救原则】,1、清除毒物：经皮吸收者应用肥皂水清洗，对消化道中毒者反复洗胃，2%NaHCO3溶液或1NaCl溶液洗胃，用MgSO4导泻,注意：敌百虫不用碱性溶液，易变成敌敌畏，毒性增加；对硫磷不用KMNO4溶液,3、应用特殊解毒药：阿托品，AChE复活药,2、对症治疗：吸氧、人工呼吸、补液、抗惊厥等，依血压高低情况给升压药或降压药。,胆碱酯酶复活药,胆碱酯酶复活药是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的药物，其出现使有机磷酸酯类中毒的治疗获得了新的发展，它不但使单用阿托品所不能控制的严重中毒病倒得到解救，而且显著地缩短了一般中毒的病程。常用的有碘解磷定和氯磷定，二者均为肟类（oxime）化合物,肟基,碘解磷定的化学结构,碘解磷定,作用1PAM与磷酰化AchE结合复合物AchE（游离）裂解磷酰化PAM（无毒）尿排出2PAM+游离的有机磷酸酯类复合物（无毒）尿排出3注意！PAM的T1/2为1.52小时，需反复和足量给药，易造成给药过量。剂量过大时，可直接与AchE结合而抑制其活性，加重中毒程度。临床用药需特别注意！切勿过量！,酶活药药理作用特点,复活AchE，对老化酶复活效果差。能直接与游离有机磷结合，经肾排出。迅速控制肌颤。中枢系统症状有一定改善。不能对抗大量堆积的Ach所致的M样作用,疗效：强调早期、足量及反复给药的原则，忌过量用药。解毒效果，因有机磷酯类不同而异对内吸磷，马拉硫磷，对硫磷疗效好。对敌百虫，敌敌畏疗稍差。对乐果无效，含有苯，伴随苯中毒,氯解磷定PAM-Cl,特点：水溶性好，可im或iv副作用小，临床常用。首选药,肟基,碘解磷定（pralidoximeiodide，PAM）,性质水溶性小，且不稳定，久置可释出碘,应用临用现配；只能静脉注射。,不良反应多，滴注过快，可有乏力，视力模糊，恶心，呕吐，心率快。药液漏出，有刺激性致剧痛、甲状腺肿，对碘过敏禁用，目前少用。,【原则】分秒必争（抢在“老化”之前）阿托品类首选（因都有M