药物对免疫系统毒性作用

第六章药物对免疫系统的毒性作用,一、免疫反应生物学(biologyoftheimmuneresponse),免疫免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功能的一个重要系统。,基本功能：1）免疫防御功能；2）免疫监视功能；3）免疫耐受；4）免疫调节功能。,免疫系统,免疫器官,免疫组织,免疫细胞,免疫分子,中枢,外周,粘膜相关淋巴组织,T淋巴细胞,自然杀伤细胞,单核吞噬细胞,细胞因子,抗体,补体,B淋巴细胞,骨髓,胸腺,脾,淋巴结,（一）免疫器官中枢免疫器官：骨髓、胸腺、腔上囊（鸟类）（胸腺：T细胞发育成熟）外周免疫器官：淋巴结、脾、粘膜相关淋巴组织,（二）免疫细胞分类：固有免疫的组成细胞：吞噬细胞、NK细胞、树突状细胞、NKT细胞适应性免疫应答细胞：T细胞、B细胞,T细胞：胸腺依赖性淋巴细胞表面标志T细胞抗原受体（TCR）；簇分化抗原（CD）；,T细胞是淋巴细胞的主要组分，它具有多种生物学功能，如直接杀伤靶细胞，辅助或抑制B细胞产生抗体，对特异性抗原和促有丝分裂原的应答反应以及产生细胞因子等，是身体中抵御疾病感染、肿瘤形成的英勇斗士。,T细胞产生的免疫应答是细胞免疫，细胞免疫的效应形式主要有两种：一种是与靶细胞特异性结合，破坏靶细胞膜，直接杀伤靶细胞；另一种是释放淋巴因子，最终使免疫效应扩大和增强。,T细胞亚群辅助性T细胞（TH）：CD4/CD8细胞毒性T细胞（TC）：CD4/CD8调节性T细胞初始T细胞效应T细胞记忆性T细胞,B细胞：骨髓依赖性淋巴细胞功能：产生抗体、主导体液免疫,（三）细胞因子（cytokines）概念：是一大类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽。主要有：白介素、干扰素、造血生长因子、肿瘤坏死因子等,免疫应答概念抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系列反应以排除抗原的过程，即免疫细胞识别、摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化，产生免疫效应的过程。,类型固有免疫（先天性免疫）体液免疫（humoralimmunity）适应性免疫（特异性免疫）细胞免疫（cell-mediatedimmunity）,适应性免疫应答的基本特征1）特异性：针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，发生的免疫应答。2）记忆性：初次接触某种抗原后，免疫系统可长期保留对该抗原的“记忆性”，发生再次免疫应答。3）识别“自己”和“非己”：个体发育过中产生。,体液免疫B细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应细胞免疫T细胞活化发挥免疫效应,二、药源性免疫介导疾病（drug-inducedimmune-mediateddisease）,1.实质药物对免疫系统的毒性作用2.三种情况免疫抑制（immunosuppression）超敏反应（hypersensitivity）自身免疫（autoimmunity）,稳态,免疫抑制,免疫增强,可以导致对疾病的易感性增强,可以导致免疫介导的疾病（自身免疫、超敏反应）,免疫调节的可能结果,（一）免疫抑制1.概念药物对免疫系统的一个或多个组分损害，引起免疫功能的低下。2.毒性表现感染性疾病发生增加；肿瘤发生。,3.免疫抑制的治疗药物免疫抑制剂环磷酰胺（CYP）糖皮质激素硫唑嘌呤（AZA）环孢素A（CsA）雷帕霉素（RAP）其他治疗药物齐多夫定（zidovudine）大麻素类（cannabinoids）,环磷酰胺（CYP）临床应用：减少自身免疫性疾病的症状和骨髓移植患者的预处理，与DNA烷化作用而阻断细胞复制。免疫毒理学研究应用：免疫抑制实验的阳性对照药。抑制体液免疫和细胞介导的免疫应答。,糖皮质激素（俗称美国仙丹）淋巴细胞减少抑制T细胞功能硫唑嘌呤应用于同种异体移植排斥反应抑制嘌呤生物合成,环孢素骨髓毒性少见，但肝肾毒性大选择性地抑制T细胞活化临床应用：防治器官移植抗排斥反应；自身免疫性疾病,齐多夫定AIDS治疗药骨髓毒性大大麻素类临床应用：青光眼；癌症患者化疗时止吐,4.免疫抑制的毒物工业污染毒物（TCDD、多氯联苯、苯并（a)芘等）农药（有机磷等）金属（铅、砷、汞、镉等）,TCDD,四氯二苯并-p-二恶英化学性质相当稳定,在超过700的温度下才发生化学分解.TCDD具有亲脂性,与土壤中的固体及其他物质紧密结合.痤疮样皮疹,免疫介导疾病：超敏反应自身免疫,（二）超敏反应分型：、型共性：都需要预先接触抗原，以激发初次反应各型特点：,各型超敏反应的生物学特点,（三）自身免疫自身免疫是指对自身组织，包括核酸大分子的抗体诱导和表达引起自身免疫反应的常见药物甲基多巴；肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺；氟烷典型疾病：药源性狼疮综合征,药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮的异同相同点：都以关节痛和血中出现抗核抗体为特征不同点：抗核抗体的类型略有不同；特发性系统性红斑狼疮以肾脏和中枢神经系统并发症为主，而在药物狼疮却没有这些表现；药物狼疮的症状通常在停药后自动消失。,系统性红斑狼疮,药物狼疮,青霉素，磺胺类，保太松，金制剂肼苯哒嗪，普鲁卡因酰胺，氯丙嗪，甲基多巴，雷米封,三、如何评价药物免疫毒性,评价药物免疫毒性的内容（1）免疫球蛋白浓度（2）T细胞和B细胞浓度（3）皮肤无变态反应性（4）体外试验（5）免疫抗核抗体分析,评价药物免疫毒性的试验,动物免疫毒性分层研究标准化试验：第一层，对体液和细胞介导的免疫系统完整性、及免疫系统病理学进行评价；第二层，根据第一层实验结果，有选择地进行更特异的试验。,免疫毒性第一层和第二层评价内容,免疫抑制可疑时，最直接的测定全免疫系统方法：宿主抵抗力模型,用于宿主抵抗力试验免疫刺激的病原体,一、免疫反应生物学免疫系统免疫应答二、药源性免疫介导疾病免疫抑制超敏反应（分型、机制、生物学特点）自身免疫三、评价免疫功能的方法,本章小结,2011年度诺贝尔医学生理奖,10月3日，诺贝尔奖委员会宣布，美国科学家布鲁斯巴特勒、卢森堡科学家朱尔斯霍夫曼和加拿大科学家拉尔夫斯坦曼获得今年诺贝尔医学生理学奖。,诺贝尔生理学或医学奖奖金共1000万瑞典克朗（约合146万美元），博伊特勒和霍夫曼将分享其中的一半奖金，斯坦曼则独享另外一半。,美国科学家巴特勒和卢森堡科学家霍夫曼的获奖理由是因为其在“先天性免疫系统的活性作用方面的发现”，而加拿大科学家斯坦曼则是因为他在“树状细胞及其在适应性免疫系统方面作用的发现”而得奖。,诺贝尔奖评选委员会在声明中说，人类及其他动物依靠免疫系统抵抗细菌等微生物的侵害，博伊特勒和霍夫曼发现了关键受体蛋白质，它们能够识别微生物对动物机体的攻击并激活免疫系统，这是免疫反应的第一步。斯坦曼则发现了能够激活并调节适应性免疫的树突细胞，这种细胞促使免疫反应进入下一阶段并将微生物清除出机体。,基础性贡献,博伊特勒和霍夫曼发现,人体许多细胞中都有一种重要蛋白质,这就是“toll样受体(TLR)”。这种蛋白质可识别不同病原体,并在细菌入侵时快速激活先天免疫反应,从而启动第一道防线。,斯坦曼则发现了免疫系统的树突细胞,这些细胞有着激活并调节适应性免疫系统的本领。它们会激发T淋巴细胞,从而启动适应性免疫系统,引起一系列反应,如制造出抗体和“杀手”细胞等“武器”,杀死被感染的细胞以及“入侵者”。,首次颁给已故人士,斯坦曼已于9月30日病故，享年68岁。洛克菲勒大学称：“他4年前被诊断患胰腺癌，利用他自己发现的免疫疗法，他通过一个树状细胞延长了生命。”1974年，诺贝尔委员会决定，诺奖不再颁发给已经去世的人，除非获奖者在颁奖决定发布后去世。诺贝尔基金会委员会3日下午临时召开会议，决定不取消斯坦曼所获奖项。,胰腺癌,在美国和日本其病死率占全部肿瘤病死率的第4位。我国胰腺癌的年发病率为5.110万，较20年前大幅升高。中国协和医科大学的研究表明，胰腺癌的死亡和发病之比为0.991，即患胰癌后99%的患者会死亡，被称为“癌症之王”。患胰腺癌去世的名人：黄菊、汪道涵、钱学森、肥姐、帕瓦罗蒂、乔布斯,受体蛋白质,化学传递物质和引起嗅觉、味觉的化学物质以及多种药物等，通过与细胞膜上的各相应物质进行特异结合后，才会引起其作用。这类细胞膜上的物质多为蛋白质，而称为受体蛋白质。,受体,受体作为一种蛋白质，具有抗原性。在某种情况下通过自身免疫机制，可以产生抗受体的抗体。在极度耐胰岛素型的糖尿病中，有抗胰岛素受体的抗体，在重肌无力症中，有抗乙酰胆碱受体的抗体。它们竞争性地抑制了激素或递质与其受体结合，干扰了其正常作用的发挥。受体研究是从分子水平来阐明激素、递质、药物、抗体的作用机制及生理和病理过程的，因此，它已成为科学技术的前沿阵地之一。,树突细胞,树突状细胞（Dendri