《线粒体遗传病》PPT课件

线粒体遗传病李洪义,TheonlyanimalcellularorganellethatcontainsitsownDNAHundredstothousandsofmitochondriapercellEggcells:200,000,spermcells:102-10copiesofmtDNApermitochondrion,MajorFunctionofmitochondriaelectrontransportchainOxidativePhosphorylationproducingenergy,ATP,Respiratorychainsubunitsencodedbytwogenomes:NuclearandMitochondria,第一节线粒体DNA的结构与遗传（一）线粒体基因组的结构特点（二）线粒体DNA遗传特征,长16,569bp的双链闭环分子，外环为重(H)链，内环为轻(L)链；编码13种蛋白质、22种tRNA和2种rRNA；无内含子、基因之间少有间隔；无核苷酸结合蛋白，缺少组蛋白的保护；DNA损伤修复能力弱。,一、线粒体基因组的结构特征,二、mtDNA的遗传特征,mtDNA复制具半自主性mtDNA遗传密码和通用密码不完全相同mtDNA为母系遗传复制分离(Replicativesegregation)mtDNA的杂质性与阈值效应mtDNA突变率极高,1.mtDNA复制具半自主性,mtDNA能相对独立地复制、转录和翻译mtDNA的功能受核DNA的影响,2.mtDNA遗传密码和通用密码不完全相同,线粒体基因组的复制与表达,3.mtDNA为母系遗传,4.复制分离(replicativesegregation),在有丝和减数分裂期间要经过复制分离;随机分配到子代细胞。,遗传瓶颈(geneticbottleneck)卵细胞mtDNA数目从100,000骤减到10100个,有丝分裂的不均等分离vs.随机分配,5.mtDNA的杂质性与阈值效应,同质homoplasmy异质heteroplasmy,mtDNA的阈值效应引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数目。阈值,mtDNA阈值的影响因素,mtDNA突变类型；组织器官的能量依赖程度；组织器官的功能状态；发育阶段。,6.mtDNA突变率极高,mtDNA复制频率高，复制时程的不对称；缺乏组蛋白的保护；mtDNA直接受到氧自由基的损伤缺乏完整的修复酶系。mtDNA内基因排列紧凑；,第二节线粒体基因突变与疾病,一、线粒体DNA的突变类型二、常见线粒体基因病,一、线粒体DNA的突变类型1.碱基突变2.插入、缺失3.拷贝数目改变,一、线粒体DNA的突变类型1.碱基突变2.插入、缺失3.拷贝数目改变,二、常见线粒体基因病1.线粒体病分类2.插入、缺失3.拷贝数目改变,底物转运缺陷底物利用缺陷三羧酸循环缺陷电子传导缺陷氧化磷酸化偶联缺陷,线粒体病分类,病理学背景,ATP合成障碍,氧自由基产生增加,线粒体遗传病的特征,多系统疾病，最常受影响的是骨骼肌、脑及心肌、其他为周围神经、肾、肝、内分泌腺体等；母系遗传；子代不一定发病；阈值效应。,（一）Leber遗传性视神经病(LHON),18种错义突变：G11778A（ND4）、G14459A（ND6）、G3460A（ND1）、T14484C（ND6）、G15257A（cytb）,mtDNA11778位点GA的突变,（二）肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病(MERRF综合征),肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病(MERRF综合征),线粒体遗传病,线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒中样发作(MELAS综合征),线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒中样发作(MELAS综合征),线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒中样发作(MELAS综合征),线粒体遗传病,Kearns-Sayre综合征(KSS综合征),Kearns-Sayre综合征(KSS综合征),Kearns-Sayre综合征(KSS综合征),其他线粒体遗传相关疾病,帕金森病肿瘤糖尿病冠心病