第4章-人类肿瘤与遗传.ppt

第4章,人类肿瘤与遗传,肿瘤（tumor)是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物。,肿瘤是常见病、多发病。我国常见的十个恶性肿瘤是：鼻咽癌、肺癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、乳腺癌、子宫颈癌、白血病、淋巴瘤。,一、概念肿瘤是机体在各种致瘤因素的作用下，局部组织细胞基因发生改变导致克隆性增生而形成的新生物，通常形成肿块。致瘤因素正常细胞肿瘤细胞基因改变,肿瘤的特征,1.呈持续性、自主性生长，与机体不协调，原因去除仍能继续生长。2.具有不成熟性，在不同程度上失去了分化成熟的能力。3.有害无益。,肿瘤外形和生长方式图,一个肿瘤,癌症发生的现状,在发达国家，癌症占死亡构成的20%据WHO和国际癌症研究机构（IARC）2002年报道，全球因癌症死亡的人数占死亡总人数的12%预计到2020年全世界癌症发病率将比现在增加50%,2000年全球常见癌症的统计,ParkinDM,etal.IntJCancer,2001;94:153-156.,中国常见癌症的统计,董志伟等。中国癌症控制策略研究报告，2002;11:250-260.,肿瘤是一类严重危害人类健康的疾病，大量的证据表明，肿瘤的发生与遗传和环境有密切的关系。大部分肿瘤与基因突变相关；肿瘤易感性与多基因相关。,一、肿瘤发生与遗传因素相关的证据,1、种族差异日本人松果体瘤发病率比其他民族高十几倍80%的鼻咽癌发生在中国，比印度人高30倍；比日本人高60倍。而在中国，广东人发病最高。欧美人的乳腺癌发病高于日本人和中国人。肿瘤的发病率并不因为移民而发生显著变化。,2、家族聚集癌家族家系中肿瘤的发病高于群体，且发病年龄早，部分肿瘤表现孟德尔式遗传。家族性癌家族内多个成员患同一种肿瘤。如结肠癌病人有12%-25%有家族史，因此结肠癌可认为是家族性癌。家族性大多不表现孟德尔式遗传，但患者的一级亲属的发病风险高于人群3-5倍。双生子调查中发现，同卵双生发病的一致率非常高。,3、遗传性肿瘤少数肿瘤表现孟德尔式遗传，如视网膜母细胞瘤(AD)，神经母细胞瘤(AD)，神经纤维瘤(AD)等。4、遗传缺陷、染色体畸变与肿瘤研究发现，具有某些遗传缺陷的病人，其肿瘤的发病率比群体发病高。如克氏征者易患男性乳腺癌，21三体者白血病的发病率高于群体20倍，共济失调性毛细血管扩张症者易患各种肿瘤。肿瘤组织染色体检查发现了大量染色体异常，包括断裂、重排、双着丝粒、环形等。,二、染色体异常与肿瘤,1941年，Boveri提出了肿瘤的染色体理论，证明肿瘤细胞来源于正常细胞，染色体畸变是引起细胞恶性转化的主要原因。,肿瘤组织既可以单克隆起源，也可以多克隆起源。单克隆起源的肿瘤可以演变为多克隆性。占主要细胞系的克隆成为肿瘤干系，其他细胞系称为旁系。干系的染色体数目成为众数。,大多数肿瘤细胞染色体数目异常的同时，还有结构异常。异常类型表现出“无规律性”。,标记染色体肿瘤细胞中形成的特殊结构染色体。如能稳定遗传，则形成了特异性标记染色体。,Ph染色体,95%慢性粒细胞性白血病(CML)细胞中存在Ph染色体(费城染色体)。为9号染色体与22号染色体易位后重组的22号染色体。,Ph染色体,t(9;22)(9pter9q34:22q1122qter)(22pter22q11:9q349qter),Ph,Ph染色体首次证明了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤的恒定关系。Ph染色体是慢性粒细胞性白血病典型的特异性标记染色体。,易位形式：,9号染色体上有一个c-abl基因（原癌基因），产生一145kD的多肽，22号染色体上有一个bcr基因，易位后在22号染色体上形成一融合基因，产生一210kD的融合多肽。,Ph染色体致病的分子机制：,9q,22q,C-bcr基因(130kb),C-abl基因(280kb)(145kD蛋白）,染色体不稳定综合症,概念：AR染色体不稳定肿瘤1、Fanconi贫血：染色体断裂率升高10%白血病，正常人20倍。2、Bloom综合症：染色体畸变，易患白血病。,3、毛细血管扩张性共济失调：AR；染色体非随机畸变，常涉及14号；X线敏感，DNA修复力下降；易患血液系统肿瘤。人群1%杂合子，占45岁前死于肿瘤者的5%。4、着色性干皮病：紫外线敏感，DNA修复酶缺陷。,sunlight-exposedareasbrittleanddyspigmentedearlyonsetskincancer(median=8yr)20,000Xriskofcanceroftipoftongueocularlesions(eyelids,cornea)someinternalcancers,xerodermapigmentosum（着色性干皮病）,CockaynesyndromeandtrichothiodystrophyarealsoassociatedwithdefectsinNER,xerodermapigmentosumvariant,likeXP,butNERrepairofUVdamageisnormalDNApolhisdefective,leadingtoincreasedmutagenesisbyUV,其他标记染色体:,Burkett淋巴瘤t(8;14)(q24;q32)脑膜瘤22q-;-22视网膜母细胞瘤13q14-Wilms瘤del(11p1314)甲状腺瘤inv(10)(q11q21),大多数染色体异常不属于某种肿瘤所特有。某种染色体异常可出现在不同肿瘤中。大多数实体瘤中很少有恒定的标记染色体。,染色体异常将导致不同分子事件的发生，包括基因激活、失活、转录异常、扩增等，继而导致细胞代谢、生长、分化、增殖等功能的失常而引发肿瘤。,三、癌基因,能够使细胞癌变的基因统称为癌基因。癌基因是正常细胞中的基因，是细胞的必须基因。,1、病毒癌基因与原癌基因逆转录病毒中，能够引发肿瘤的基因片段。这个片段来源于宿主基因组而非原病毒基因组，宿主RNA逆转录后插入病毒中，作为病毒的一部分。此插入片段的编码蛋白是肿瘤的强诱导剂。对应宿主细胞的基因片段称为原癌基因。,目前已发现的癌基因有100多种，大多已定位在染色体上。这些癌基因参与了细胞分裂、分化、凋亡、信号转导等多项生命活动。,癌基因,某些逆转录病毒含有的能够转化细胞的RNA片段。,病毒癌基因,正常细胞的中存在的与病毒癌基因几乎完全相同的片段；这些片段在正常细胞中以非激活形式存在，称为原癌基因。,细胞癌基因,原癌基因编码的蛋白质,细胞生长因子生长因子受体信号转导蛋白核调节蛋白细胞周期调节蛋白,如PDGF（sis），FGF(hst-1,int-2)EGF受体家族(erb_B),集落刺激因子-1受体(fms,ret)。如GTP结合蛋白(ras)，非受体型酪氨酸激酶(abl)。如转录激活蛋白(myc,Nmyc,Lmyc)周期素(cyclinD)，周期素依赖酶(CDK4),原癌基因的激活,基因结构改变,突变染色体易位基因扩增,基因表达调节改变,癌基因激活,1）点突变,2）病毒诱导与启动子插入,3）基因扩增,4）染色体断裂与重排,可形成染色体均质区(HSR)或双微体(DMs)。,融合基因,原癌基因,（1）大多数研究使用实验动物，主要小鼠。（2）实验材料为人体肿瘤或肿瘤细胞系。,四、肿瘤抑制基因,肿瘤抑制基因概念的提出：正常细胞与肿瘤细胞融合后的杂种细胞失去了肿瘤细胞表型。正常染色体可以逆转肿瘤细胞表型。能够抑制肿瘤发生的基因称为肿瘤抑制基因。癌基因和肿瘤抑制基因的突变都有可能导致肿瘤发生。但癌基因为激活；肿瘤抑制基因为失活。肿瘤细胞中肿瘤抑制基因的导入将抑制肿瘤，但癌基因导入无此作用。第1个发现的肿瘤抑制基因是Rb基因，位于13q14，通过视网膜母细胞瘤的研究发现。最有名气的肿瘤抑制基因是P53基因，与许多肿瘤的发生相关。,1、P53基因P53基因定位于17p13.1，含11个外显子，编码53kD蛋白，393个氨基酸。P53基因的变异与50%的肿瘤发生相关。P53基因的4个功能区：1）N-端调控活性区行使功能的区域，既介导蛋白质相互作用的区域，由73个氨基酸构成。2）序列特异性结合区核心区，具有特异性DNA结合功能，此区域含有大量的突变热点。3）寡聚区介导P53蛋白自身形成4聚体。4）C-端DNA非特异性结合区,P53为核内磷酸化蛋白，作为转录因子调控其他蛋白的活性，达到细胞周期和细胞凋亡的控制。P53蛋白的失活导致细胞保护功能的丧失而导致细胞周期的紊乱。,2、Rb基因：Rb基因名称来自Retinoblastoma,视网膜母细胞瘤.Rb基因位于13q14.1，27个外显子，编码928个氨基酸的110kD蛋白质。30%的视网膜母细胞瘤中可见包括Rb基因在内的DNA缺失，甚至染色体片段的缺失。Rb蛋白是核蛋白，其功能是通过与转录因子E2F结合而抑制细胞周期。多种病毒的产物能够与Rb蛋白结合而释放E2F因子。E2F也是转录因子，它具有促进其他细胞分裂相关基因表达的作用。,突变体基因（mutatorgene）,突变体基因,参与损伤的细胞反应，从而发挥对遗传信息完整性的监控，这类基因功能丧失，可致DNA的突变积累而渐次增多。,凋亡调节基因,调节细胞凋亡的基因在某些肿瘤发生上也起重要作用。在85%的滤泡型恶性淋巴瘤，t（14，18）使抑制凋亡的bcl-2基因过度表达，B淋巴细胞可长期存活。,端粒和肿瘤,端粒是染色体末端的重复序列，控制细胞复制次数。大多数体细胞不含端粒酶，细胞复制一次，端粒就缩短一点，细胞复制一定次数后，即行死亡。绝大多数恶性肿瘤含有多少不一的端粒酶活性，端粒不因细胞复制而缩短，故瘤细胞可以永生。,五、肿瘤发生的遗传学说,1、单克隆起源学说：肿瘤细胞群体来自单一细胞的克隆。,最初一个关键基因或一系列事件导致某一细胞向肿瘤方向转化，形成不可控制的细胞增殖，最后形成肿瘤。,学说的证实：1、女性G6PD基因在肿瘤中表现出均失活或均不失活。2、同一肿瘤所有细胞具有相同的标记染色体。,2、二次突变论学说：细胞必须发生两次突变才能形成肿瘤。遗传性肿瘤的第一次突变发生在生殖细胞内，并遗传给后代，后代体细胞又一次发生突变，使细胞转化。,3、多步骤遗传损伤学说：细胞癌变需要多个肿瘤相关基因的协同作用，须经过多阶段的演变，这些基因的激活/失活在时间上有先后顺序，在空间位置上有一定配合。肿瘤的起始阶段原癌基因激活（逆转录病毒的插入和原癌基因的点突变）。肿瘤的演进阶段染色体重排、基因重组、基因扩增。,肿瘤的多步骤发展,正常上皮APC基因缺失/突变过度增生上皮DNA甲基化丧失早期腺瘤ras基因突变中期腺瘤DCC基因缺失晚期腺瘤p53基因结肠癌,癌发生的多步理论,肿瘤的病因学,肿瘤的发生是内外环境各种因素共同作用的结果。,环境致癌因素,多环芳烃，芳香氨与氨基偶氮染料，亚硝胺类，真菌毒素，烷化剂与酰化剂，其它。离子辐射，包括X射线，r射线，亚原子微粒，紫外线等。RNA致瘤病毒，包括急性与慢性转化病毒，DNA致瘤病毒，如人类乳头状瘤病毒（HPV），乙肝病毒（HBV)与EBV等。,化学致癌因素,物理致癌因素,病毒和细菌,遗传因素在大多数肿瘤发生中的作用是对致瘤因子的易感性或倾向性。某些呈常染色体颗粒遗传的疾病存在肿瘤抑制基因突变或缺失，经二次突变可发生肿瘤。某些呈常染色体隐性遗传的遗传综合征累及DNA修复基因或肿瘤抑制基因p53而易发生肿瘤。此外遗传因素与环境因素在肿瘤发生中起协调作用。,（一）常染色体显性遗传的肿瘤/疾病（遗传性癌综合征）1视网膜母细胞瘤2肾母细胞瘤3神经母细胞瘤4神经纤维瘤病5家族性腺瘤性息肉病（二）家族性癌机理不请某种肿瘤在家族多个成员中发生,HereditaryNon-PolyposisColonCancer(HNPCC)（遗传性非息肉结肠癌）,胃肠道息肉病综合征,本综合征是以累及结肠为主的多发性息肉病，大部分伴有肠道外表现。按照胃肠道累及的程度、伴随的肠外表现、有无遗传倾向及其不同的遗传方式和息肉的大体与组织学表现而分类。一般可分为腺瘤性与错构瘤性息肉病综合征两大类。,（一）腺瘤性息肉病综合征,1家族性结肠息肉病是一种常染色体显性遗传性疾病，偶见于无家族史者。全结肠与直肠均可有多发性腺瘤。多数腺瘤有蒂。乳头状较少见。息肉数从100左右到数千个不等。自黄豆大小至直径数厘米。常密集排列，有时成串，其组织结构与一般腺瘤无异。据报告，在息肉发生的头5年内癌变率为12，在1520年则50。,2Gardner综合征是一种伴有骨和软组织肿瘤的肠息肉病。一般认为由常染色体显性遗传引起，其息肉性质和分布与家族性结肠息肉病相似，但息肉数目较少（一般100），体积较大。也有高度癌变的倾向，但癌变年龄稍晚一些。,3Turcot综合征是一种遗传性疾病，较少见。其特征是患者有家族性结肠腺瘤病伴有其它脏器的肿瘤，通常是伴有中枢神经系统的肿瘤，如脑或脊髓的胶质母细胞瘤或髓母细胞瘤，因此也有胶质瘤息肉病综合征之称。结肠腺瘤的癌变率高，有称常在十几岁时已发生癌变而导致死亡者。,（二）错构瘤息肉综合征,1Peutz-Jeghers综合征（黑色素斑-胃肠多发性息肉综合征）本病系伴有粘膜、皮肤色素沉着的全胃肠道多发性息肉病。可能通过单个显性多效基因遗传。外显率很高，同一家族罹病者甚多（患者子女中50发病），常在10岁前起病。息肉最多见于小肠，可引起出血与肠套叠，也可有腹痛、腹泻及蛋白丢失性肠病等。息肉性质为错构瘤，近年来研究发现患者肠息肉有2的癌变率。这些癌变者的年龄常35岁，比一般大肠癌发病年龄早10年以上。由于错构瘤常与腺瘤并存或错构瘤内有腺瘤成分，因此不能肯定癌变是来自错构瘤本身还是腺瘤。肠外恶性肿瘤的发病率可高达1030。,2幼年性息肉病综合征息肉最常见于直肠，但可发生于整个结肠，偶见于胃和小肠。可能包括下列三种息肉病：（1）幼年性结肠息肉病（juvenilepolyposiscoli