索非布韦合成路线.doc

合成索菲布韦可行性研究报告一、 基本信息：化学结构式：通用名：索非布韦、索菲布韦、索氟布韦中文化学名：N-P(S),2R-2-脱氧-2-氟-2-甲基-P-苯基-5-尿苷酰基-L-丙氨酸异丙酯英文化学名：GS-7977CAS登记号：1190307-88-0分子式：C22H29FN3O9P分子量：529.45适用症：索非布韦是一种丙型肝炎病毒(HCV) 核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂， 适用于作为联合抗病毒治疗方案中的组合成分治疗慢性丙肝(CHC) 感染制剂及规格：400mg片剂二、 商品信息质量标准医药级含量99.0%；单杂0.10%，总杂1.0%外观性状白色结晶性粉末包装规格铝箔袋储存低温，遮光密闭保存国外上市情况索氟布韦，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。该药还未在中国上市，只能去国外医院获得。 国内上市情况：暂无 三、工艺概述1）合成路线选择： 从索非布韦的结构式可以看出由两个片段对接而成，片段B磷脂片段合成较为容易，片段A的合成较为复杂，相对应的中间体也较多，是合成该反应控制收率和成本的关键中间体。国内为3.1类新药，目前主流合成路线如下图，国内暂无相关报道专利。2）合成路线图/反应方程式路线一：路线二：3）工艺路线描述路线一：合成索非布韦的路线是有片段A和片段B对接而成，片段A的合成是由起始原料() -2， 2-二甲基-1 ,3-二氧戊环-4-甲醛(A-00),经过witting反应，高锰酸钾氧化双键，酯化，氧化，还原，氯代，亲核取代等多步反应得到片段A；片段B是由以 L-丙氨酸异丙酯盐酸盐为原料 经磷酰化、酯化后再与片段B反应制得索非布韦。总步骤约11步。该路线和起始原料等的选择也是目前国内外研发的主流路线，不排除企业创新设计其他中间体情况，路线中的11步均有相关文献报道，故不存在风险问题，路线不通等情况，在实验当中将根据实验结果可能进行适当改变，从成本，质量，收率等角度进行适当完善适合自己公司的工艺路线资料。路线二：路线二与路线一差别不大，片段B的合成略有差别，使用的辅料不同，导致中间体不同，根据实际合成路线选择不同的片段B路线合成。4）实验方案。（略）四、 相关中间体产品信息情况产品名称CAS结构式索非布韦1190307-88-0片段A863329-66-2片段B1334513-02-8B-0039613-92-8B-01261909-49-3A-0022323-80-4A-04879551-04-9A-06817204-32-3A-07817204-32-3四产品开发时间与资金。从起始物到制备出索非布韦共11步反应，合成路线长，技术难度较大，需要研发人员有较强的专业知识并且考虑到其它不稳定因素的影响，预计打通工艺路线制备出合格的索非布韦需要时间约46月，尤其是合成片段A，但起始原