一氧化氮与血管内皮细胞功能障碍

一氧化氮与血管内皮细胞功能障碍?318?11GurusherSP,DiwakarJ.MonitoringChemotherapyinducedcardiotoxicity:roleofCardiacnuclearimagingJ.JNuclCardiol,2006,13(3):415.12LipshultzSE,AlvarezJA,ScuHyRE.AnthrcylineAssociat-edcardiotoxieityinsurvivorsofchildrencancerJ.Heart,2008,94(4):525.13BryantJ,PicotJ,LevittG,eta1.CardioprotectionagainstthetoxiceffectsofAnthracyelinesgiventochildrenwithcancer:asystematicreviewJ.HealthTechnolAssess,2007,11(27):iii,ixX,1.14IarussiD,IndoliiP,CasaleF,eta1.Anthraeyclineinducedcardiotoxicityinchildrenwithcancer:strategiesforpreventionandmanagementJ.PaediatrDruges,2005,7(2):67.15lipshuhzSE,RifaiN,DaltonVM,eta1.TheeffectofdexrazoxaneonmyocardMinjuryindoxorubicin一eatedchildrenwithacutelymphpblasticleukemiaJ.NEnglMed,2004,351(2):145.16SullivanI,BaxterL,CleggAvanDalenEC,eta1.Car.吉林医学2011年1月第32卷第2期diproteetiveinterventionsforcancerpatientsReceivinganthracy-clinesJ.CochraneDatabaseSystRen,2008,16(2):CDx】3917.17TakemuraG,FujiwaraH.DoxorubicininducedCardio-myopathyfromthecardiotoxiemechanismstoManagementJ.ProgCardiovascDis,2007,49(5):330.18WoutersKA,KremerLCM,MillerTL,eta1.Protectingareviemofthemostpromisingstrategies.Damage:areviewofthemostpromisingstrategiesJ.BrJHaematol,2005,131(4):561.19lipshuhzSE,LipsitzSR,SallanSE,eta1.Longtermen?alapriltherapyforleftventrieularDysfunctionindoxorubieintreatedsurvivorsofchildhoodcancerJ.JClinOncol,2002,20(23):4517.20KalayN,BasarE,OzdogruI,eta1.ProtectiveeffectsofcarvedilolagainstmlthracyelineinducedcardiomyopathyJ.JAmCollCardiol,2006,48(11):2258.收稿20101201编校:杨宇一氧化氮与血管内皮细胞功能障碍于治利综述,关立克审校(吉林省延边医院心内科,吉林延吉133)关键词一氧化氮;血管内皮细胞;功能障碍动脉粥样硬化是一种慢性进行性疾病,活性氧,不对称二甲基,高同型半胱氨酸,代谢综合征,尿酸等都可以作为动脉粥样硬化的危险因素.血管内皮细胞功能障碍在动脉粥样硬化发生,发展中具有重要作用,是As病变的始动环节,内皮源型一氧化氮(NO)作为内皮依赖性舒张因子,其生物利用度的降低是引起内皮功能障碍的主要原因,这些危险因素都可导致内皮细胞功能障碍,加速动脉粥样硬化的发展.1对血管内皮细胞的认识血管内皮细胞(vascularendothelialcells,VECs)覆盖于血管内腔表面的连续单层扁平鳞状上皮细胞,血管内皮是人体最大的器官具有多种功能.正常的内皮细胞调节血管紧张度及血管结构并且分泌抗凝,抗血小板物质和纤溶蛋白,防止细胞(如中性粒细胞,单核细胞)向血管壁黏附聚集,具有抗炎性反应的作用.血管紧张度的维持是由内皮细胞释放的各种舒张剂和收缩剂的共同作用来完成.内皮细胞的损伤破坏了血管收缩和舒张的平衡,并由此产生诸如内皮细胞渗透性增加,血小板聚集,白细胞粘连,其他细胞因子生成等后果,多种因素的作用下导致内皮细胞功能障碍,这都引起并加剧了AS病变.内皮细胞不仅是一种机械屏障,也是一种多功能细胞可以产生和分泌几十种生物活性物质:分泌的舒血管物质一氧化氮(NO),前列环素(PGI),内皮源性的超极化因子(EDHF),缓激肽等,对血管平滑肌有舒缩作用;还可分泌内皮素一1(ET一1),血管紧张素II血栓素A2(TXA2)等缩血管物质;分泌纤溶酶原激活物(PA),血小板激活因子(PAE),VonWillebrandFactors因子(vWF)等参与凝血纤溶过程.血管内皮细胞产生的NO和PGI,也是血小板黏附和聚集的抑制剂,具有很强的防御血小板沉积于血管壁的能力,防止血栓栓塞罚生;分泌血管内皮生长因子,血小板源生长因子(PDGF),转化生长因子(TGF)等生长因子;分泌黏附因子,如细胞间黏附因子ICAM一1及血管细胞黏附因子VCAM等.NO是迄今所知最强的内源性血管舒张因子.2一氧化氮2.1氧化氮的认识:一氧化氮(NO)在心血管系统生理和病理情况下均起着非常重要的作用.内皮细胞产生的NO可以调节血管的功能,在诸如动脉粥样硬化(AS)和高血压等疾病中都涉及到NO的改变.1980年Furchgott和Zawadzki首先发现了乙酰胆碱引起兔主动脉血管平滑肌舒张依赖于血管内皮细胞的存在的分泌场所.进而认为这可能是通过内皮细胞分泌的某种物质所介导的,把这种物质称为内皮源性舒张因子(EDRF).1987年Mocada与Lgnar等分别证明EDRF与NO确有关系,现认为EDRF本质就是NO,目前已经证实.NO是体内的一种信号分子,其前体是L一精氨酸,L一精氨酸通过一氧化氮合酶(eNOS)的催化生成L一瓜氨酸并释放一氧化氮.一氧化氮吉林医学2011年1月第32卷第2期生成后激活可溶性鸟苷酸环化酶,在此酶的作用下,三磷酸鸟苷(GTP)大量生成环磷酸鸟苷eGMP).从而激活cGMP依赖性蛋白酶,使肌球蛋白轻链去磷酸化,并降低细胞内游离Ga离子水平,使收缩蛋白与Ga离子结合减少,导致平滑肌松弛,血管扩张.体内存在三种NOS亚型,其中nNOs和eNOs是组成型表达,第3种为iNOs.在很多细胞上没有iNOs表达.iNOs需要炎性反应细胞因子的刺激,释放的一氧化氮是eNOS的1000倍还多.生理情况下一氧化氮是由eNOS催化L一精氨酸,在氧及NADPH,BH4,FAD,FMN的参与完成的反应中释放的.一氧化氮的产生及生物利用受多方面的影响,胰岛素就是其中一重要方面.2.2一氧化氮与动脉粥样硬化:病理研究已经证实动脉粥样硬化时血管壁的一系列变化.有证据表明在动脉粥样硬化病理过程的早期即形态学改变之前就已经有内皮细胞表型的细微变化,即我们目前所说的内皮细胞功能障碍,可以说,一氧化氮生物利用度(NO的生成或利用减少,破坏增多)下降是最主要的方面.这种结果的发生是由于一氧化氮合成酶的减少或者是活性氧的破坏.NO在调节血管紧张度和抑制血小板聚集,血管平滑肌增殖,抗炎等方面起着重要作用J.纵向研究表明,减弱一氧化氮依赖的舒张功能可以预测未来心血管事件及冠心病发展程度.故称NO为抗动脉粥样硬化因子.所以一氧化氮(NO)是代表内皮功能障碍的重要的血清指标之一.3活性氧内皮源性的平衡特别是NO和活性氧(ROS)之间的平衡调节内皮细胞的功能.所以,这两者之间的不平衡,即所谓的氧化应激(oxidativestress)导致内皮细胞损伤及功能障碍.不论血管内皮细胞损伤因素及机制如何,基本上均有氧化应激这个关键环节在发挥作用.最近研究表明血管内ROS合成增加影响NO的合成和活性J.ROS主要通过6种机制影响皮源性NO:一氧化氮与超氧阴离子反应生成过氧亚硝基阴离子(ONOO一)降低NO的生物利用度.氧化应激可以抑制氧化还原依赖的DDAH,DDAH伴随着不对称二甲基精氨酸(ADMA)浓度的增加而被抑制,ADMA是eNOS内源性抑制剂,结果导致NO合成减少.氧化应激产物降解四氢叶酸,四氢叶酸是eNOS的重要辅助因子,BH4缺乏导致eNOS解偶联,伴随着NO合成减少,ROS生成增加.过氧化物通过氧化eNOS中心的Znthiollate,从而影响NO的生成量.过氧化物可能通过氧化钙调蛋白中的蛋氨酸,导致eNOS的翻译位置改变,从而对eNOS的活性造成负面影响.过氧化物直接与NO结合影响NO的生物活性.六种机制都是通过改变NO的生物利用度及活性,改变血管壁的形态,及通透性等,导致血管内皮细胞损伤进而导致功能障碍.4不对称二甲基不对称二甲基精氨酸(asymmetricdimethylarginin,ADMA)目前,已基本公认是一个导致血管内皮细胞功能障碍的重要?319?影响因素,在许多心脑血管疾病中,血浆ADMA水平均明显升高.与高血压,高脂血症,高半胱氨酸血症,糖尿病,肥胖等一样,ADMA已作为心血管疾病的一个独立危险因素.不对称二甲基精氨酸(ADMA:是一种强烈的内源性NO合成酶抑制剂)降低NO生物利用,主要度通过竞争L一精氨酸(NO合成酶的重要底物)实现抑制三种NOS的活性J,使NOS解偶联,进而生成超氧阴离子,导致氧化应激.ADMA升高可使内皮细胞表达eNOS明显受到抑制,进而使NO生成减少或生物利用度降低而导致血管内皮细胞障碍.ADMA可抑制NOS的活性外,在底物精氨酸或其辅助因子四氢生物蝶呤不能被充分利用时,NOS的活性出现解偶联,不能使L一精氨酸的2个电子氧化形成NO,而使分子氧接受单个电子生成超氧阴离子,导致氧化应激的发生j.有研究认为机体自由基增加可导致ADMA的增高,而ADMA的增高又可进一步促进超氧阴离子的生成,从而形成恶性循环,加速内皮功能损伤,促进AS的发展5高同型半胱氨酸高同型半胱氨酸通过氧化应激降低NO生物利用度,增加血管紧张度,诱导内皮细胞上羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCoA),并触发内皮细胞凋亡.近几年来,发现同型半胱氨酸导致内皮细胞功能障碍的另一个机制与ADMA有关.同型半胱氨酸抑制ADMA的降解酶DDAH活性,从而导致ADMA浓度增加j.近年来国内外大量研究结果表明,代谢综合征患者存在独立于传统心血管危险因素之外的血管内皮细胞功能障碍,内皮源性NO产生/释放减少以及生物活性下降.6胰岛素抵抗胰岛素抵抗状态下内皮细胞功能障碍的机理至今尚未完全阐明.十几年前开始讨论胰岛素敏感性与NO生物活性相互作用的生理病理关系.HelenImrie等通过动物和人体互补实验证实二者相互作用的机制,与内皮细胞释放的过量的ROS有关.部分ROS来自于NADPH氧化酶途径,并且第一时问证明胰岛素抵抗,易于发生在表达动脉粥样硬化表型的内皮细胞上,并通过降低胰岛素敏感性,减少依赖钙离子的NO释放,而增加了NADPH氧化酶源性ROS生成.在全身血管内皮存在特异性胰岛素抵抗的低脂肪的小鼠身上,发现NO生物利用度下降和强烈的血管氧化应激,主要来源是血管内皮细胞NADPH氧化酶途径.7游离脂肪酸迄今为止的不少研究结果证实,代谢综合征患者体内普遍存在的高游离脂肪酸(Freefattyacids,FFA)血症,FFA在其中扮演了重要角色,FFA浓度升高可以导致ROS增加,一系列的研究表明增加FFA的浓度可以激活NADPH氧化酶的活性,和线粒体电子传递,产生ROS_】.在胰岛素抵抗的小鼠模型中游离脂肪酸可能直接影响NO的生物合成游离脂肪酸?320?诱导ROS大量产生,抑制主动脉前列腺素合酶和eNOS的活性13.虽然2型糖尿病/肥胖与NO生物利用度下降的联系已经建立但是潜在的联系仍然不清楚,所以治疗靶点也不明确.FFA增加可能是其中的抑制机制,将目标直接定位于FFA的代谢,是否可以影响心血管事件值得关注.全身胰岛素抵抗导致高浓度的游离脂肪酸,高浓度的脂肪酸在肥胖和2型糖尿病患者中普遍存在-15.游离脂肪酸也被认为加速胰岛素抵抗然而机制还不清楚,而且这种联系可以使存在胰岛素抵抗的人形成胰岛素抵抗一游离脂肪酸一活性氧之问的体内恶性循环.总之,动脉粥样硬化是多因素作用的结果,血管内皮功能障碍也是多因素作用的结果,目前的研究进展主要集中在NO的生物利用度上,随着研究的不断进展会发现更多的危险因素,及进一步机制,为早期防止内皮细胞功能障碍,干预动脉粥样硬化提供更有效的治疗.8参考文献IandmesserU,HornigB,DrexlerH.Endothelialfunction.AcriticaldeterminantinatherosclerosisJ.Circulation,2004,109(supplII):1127.2BarbatoJE,TzengE.NitricoxideandarterialdiseaseJ.JVascSurg,2004,40(1):187.3CookeJP.Asymmetricaldimethylarginine:theUbermarker?J.Circulation,2004109(10):1813,4HartNN,ChanJCN.Asymmetricdimethylarginine(ADMA):apotentiallinkbetweenendothelialdysfunctionandcardiovasculardiseasesininsulinresistancesyndrome?J.Diabetologia,2002,45(9):1609.5DudzinskiDM,IgarashiJ,GreifD,etal,TheregulationandpharmacologyofendothelialnitricoxidesynthaseJ.AnnuRevPharmaeolToxieol,2006,46(2):235.6PlutaRM.DysfunctionofnitricoxidesynthasesasacauseandtherapeutictargetindelayedcerebralvasospasmafterSAHJ.ActsNeuroehirSuppl,2008,104(1):139.7Vereshz,RaczA,LotzG,ata1.ADMAimpairsnitricoxidemediatedarteriolarfunctionduetoincreasedsuperoxideproductionbyangiotensinIINAD(P)HOxidasePathwayJ.Hypertension,2008,52(5):960.吉林医学2011年1月第32卷第2期8VereshZ,RaczA,LotzG,ata1.ADMAimpairsnitricoxidemediatedaefiolarfunctionduetoincreasedsuperoxideproduc.tionbyangiotensinIINAD(P)HOxidasePathwayJ.Hyper?tension,2008,52(5):960.9StuhlingerMC,StangerO.AsymmetricdimethylLarginine(ADMA):apossiblelinkbetweenhomocyst(e)ineandendotheli?aldysfunctionJ.CurrDrugMetab,2005,6(1):3.10VicentJ,llanyT,KondoK,eta1.TheroleofendothelialinsulinsignalingintheregulationofvasculartoneandinsulinresistaneeJ.JClinInvest,2003,111(7):1373.11DuncanER,CrosseyPA,WalkerS,eta1.Effectofendo-theliumspecificinsulinresistanceonendothelialfunctioninvivoJ.Diabetes,2008,57(17):3307.12SteinbergHe,ParadisiG,HookG,eta1.FreefattyacidelevationimpaiminsulinmediatedvasodilationandnitricoxideproductionJ.Diabetes,2000,49(7):1231.13SilverAE,BeskeSD,ChristouDD,eta1.OverweightandobesehumansdemonstrateincreasedvaseularendothelialNAD(P)Hoxidasep_47(phox)expressionandevidenceofendothelialoxidativestressJ.Circulation,2007,115(4):627.14SteinbergHO,ChakerH,LeamingR,eta1.Obesity/Insulinresistanceisassociatedwithendothelialdysfunction.ImplicationsfortheyndromeofinsulinresistanceJ.JClinInvest,1996,97(18):2601.15RizzoM,KoturStevuljevicJ