靶向药物的不良反应及处理

靶向治疗的不良反应及处理,1.皮肤不良反应,不同靶向药物所致皮肤不良反应的发生率和临床表现迥异。EGFR抑制剂的生物效应包括抑制角化细胞的分化、 增殖和存活及细胞的过早分化和凋亡， 导致白细 胞聚集并引起组织破坏和炎症,皮肤毒性是EGFR抑制剂最常见的不良反应之一， 发生率约为79%88%,多表现为痤疮样皮疹、 皮肤干燥瘙痒或甲沟炎。,皮肤毒性同样发生于MTKIs如舒尼替尼和索拉非尼， 多表现为皮肤脱屑、 斑丘疹或水疱疹， 主要分布于躯干或四肢， 发生率为19%40% 。ckit抑制剂能够抑制黑色素细胞， 小鼠接受ckit抑制剂后毛发和皮肤发生显著变化。有ckit活性的MTKIs如舒尼替尼， 还会导致皮肤或头发出现不同程度的脱色素改变。针对皮肤不良反应的推荐治疗包括皮质激素、 四环素、 甲硝唑和皮肤保湿剂。,EGFR TKIs相关皮肤毒性反应,分级,中国专家组推荐在NCICTCAE3.0版本基础上进行简化，根据皮肤损害的范围，有无主观症状、对日常生活的影响与否及有无继发感染来评定，使之更好地指导临床的分级治疗，并将皮肤毒性分为3级。I级（轻度）：范围较局限（如丘疹脓疮疹病变范围主要局限于头面部和上躯干部），几无主观症状，对日常生活不产生影响，不伴有继发性感染。II级（中度）：范围比较广泛，主观症状轻微；对日常生活产生轻微影响，无继发感染征象。III级（重度）：范围广泛，主观症状严重，对日常生活影响较大，有继发感染的可能。,预防性治疗EGFR抑制剂引起的皮肤毒性的主要随机双肓研究的总结,EGFR TKIs治疗相关性皮疹的临床意义,EGFR TKIs性皮疹除影响患者外观和少部分患者生活质量外，皮疹严重程度与药物疗效明显相关。多组临床研究已经证实皮疹的出现及其严重程度可能是EGFR TKIs临床获益的标志,尤其在厄洛替尼治疗中此种相关性得到广泛研究。一项厄洛替尼治疗57例晚期NSCLC的期临床研究结果显示，0度皮疹患者的中位生存期为1.5个月，1度及23度皮疹的中位生存期分别为8.5个月及19.6个月（p0.05）。随后两项期临床试验：厄洛替尼治疗含铂方案失败的晚期非小细胞肺癌（BR21）及厄洛替尼联合吉西它滨一线治疗胰腺癌（PA.3）,进一步证实皮疹与总生存（OS）显著相关性：在BR21研究中，与无皮疹患者相比，1度及2度以上皮疹者总体生存明显延长（HR:0.41,P0.001; HR:0.29, P0.001）；而在PA.3研究中，出现中-重度皮疹与总体生存及无病进展生存期( PFS)明显相关（P0.001），被认为是重要的预后因素。TRUST试验台湾地区中期分析结果亦显示无皮疹及1度皮疹者中位无进展生存期为18.0周，而2度以上皮疹者36.0周（p1g的病人， 血压最好控制在125/75mmHg （1mmHg=0.133kPa） 以下。,12.可逆性后脑白质病综合征,可逆性后脑白质病综合征 （RPLS） 是VEGF抑制剂的一种少见 （1%） 但是十分严重的不良反应。最早见于贝伐单抗的报告， 此后在舒尼替尼的临床应用中也有所报告。临床表现各异， 包括头痛、 意识障碍、 视觉障碍或癫 发作等。影像学表现为脑白质区广泛的血管源性水肿， 多位于顶叶或枕叶。一旦出现可逆性后脑白质病综合征， 应立即停用VEGF抑制剂， 并给予降压等对症治疗。正确处理后，临床症状即可缓解， 没有明显的神经系统后遗效应。因此， 早期快速诊断、 及时停药是病人预后的关键。,13.间质性肺炎（ ILD ）,ILD是EGFR TKIs致命性的不良反应，EGFR TKIs引起ILD的损伤机制、发生率、严重程度、临床表现和危险因素目前尚未完全阐明。在吉非替尼的III期临床研究中，ILD的发生率为0.471.14%。美国FDA报道总体ILD的发生率在1%左右；在日本病人中，ILD发生率为2%左右，而美国患者中为0.3%。根据2004年9月阿斯利康安全性资料（III期临床和EAP资料），在185,000多例患者中，吉非替尼相关性ILD的发生率为0.8%；日本人ILD发生率远高于其它人种（1.6% vs 0.3%）。这些资料得到ISEL试验的证实，日本人ILD的发生率3-4%，而其它人种为1%。吉非替尼引起ILD似乎与其剂量无关，在INTACT 1和INTACT 2两个研究中，吉非替尼250mg组ILD发生率为1.14%,500mg组也为1.14%,两组ILD发生率完全一致。,危险因素,处理,目前缺乏前瞻性研究的证据，通常采用经验治疗。当怀疑时，停用可疑药物，吸氧，全身应用激素。支持治疗包括机械通气，采用低潮气量的通气模式，限制输液。EGFR TKIs相关性ILD的临床经过，影像学特征，肺部组织病理改变和死亡率均可能与急性肺损伤相似，除