药物合成教学资料药物合成反应(第三版-闻韧)第八章-合成路线

第八章药物合成设计PrinciplesofDrugSynthesis,新药研究过程（Discovery）,Discovery,靶点的发现和确证,先导化合物的发现,候选药物的确定,作用机制的确定,毒理药效药代研究,I期临床研究,II期临床研究,III期临床研究,Development,新药研究,R&D,少量药物,大量药物,药物合成设计,目的：经济、环保、安全能够放大、操作简单、过程可控挑战性：多条路选原料来源设备要求试剂、溶剂的规范使用创新性：工艺的创新反应的创新,药物合成设计,Discovery随机收集速度毫克克不考虑经济、环保、安全等Development工艺化学（processingchemistry）生产工艺公斤吨生产工艺vs研究工艺（往往不同）,靶向分子（targetmolecule)目标化合物其它：起始原料，试剂，溶剂，中间体变换（transformation)Forwardtransformation逆合成（retrosynthesis)Backwardtransformation,alsocalled“retrosyntheticanalysis”FGI（functionalgroupinterconversion)官能团互换没有统一的标准，个人喜好，需合理性,第一节常用术语,逆合成分析,Retrosynthesis,Retrosynthetic(orantithetic)analysisisaproblem-solvingtechniquefortransformingthestructureofasynthetictarget(TGT)moleculetoasequenceofprogressivelysimplerstructuresalongapathwaywhichultimatelyleadstosimpleorcommerciallyavailablestartingmaterialsforachemicalsynthesis.Thetransformationofamoleculetoasyntheticprecursorisaccomplishedbyapplicationofatransform,theexactreverseofasyntheticreaction,toatargetstructure.Corey&Cheng,TheLogicofChemicalSynthesis,1989.,EliasJamesCorey(July12,1928-)出生于Boston附近Methuen,1岁半其父亲去世60年代提出retrosynthesis理论对有机合成做出了极大的贡献理论方法全合成1990年获得NoblePrizeinchemistry16岁进入MIT学工程，但发现自己对化学感兴趣，结果改学化学,23岁获PhD,27岁UniversityofIllinois正教授，回到HarvardUniversityHechosetoworkinorganicchemistrybecauseofitsintrinsicbeautyanditsgreatrelevancetohumanhealthNowaEmeritusProfessoratHarvardUniversityThelogicofchemicalsynthesis,E.J.Corey,RobertBurnsWoodward(19171979)出生于Boston,1岁时其父亲去世现代有机合成之父之前，有机合成没有形成系统的理论指导利用有机化学理论进行合理设计合理设计rationaldesign对有机化学理论和实践作出了巨大贡献理论：合成设计，前线轨道理论Woodward-HoffmanRules方法:紫外，红外，核磁全合成:大量复杂天然产物的合成，如B12,红霉素，头孢霉素1965年获得NoblePrizeinchemistry1933年，16岁进入MIT学化学，1936年获学士，1937年获博士，UniversityofIllinois博后，回到HarvardUniversty,Woodward,合成子及其等价试剂,合成子（synthon)分子、离子、或某种骨架结构实际存在或不存在的结构主要用来帮助表示逆合成转换离子形式自由基分子合成子的类型Ra:具有亲电性或能接受电子,如RRd:具有亲核性或能给出电子,如RRr:自由基,如BrRe:中性分子,electrocyclicsynthon,合成子及其等价试剂,a-合成子正离子，亲电性Raa0a1a2a3,合成子等价物官能团,合成子及其等价试剂,d-合成子负离子，亲核性Rdd0d1,2d1d2d3,合成子等价物官能团,逆向切断、连接、重排,逆向切断antitheticaldisconnection,逆向切断、连接、重排,逆向连接antitheticalconnection逆向重排antitheticalrearrangement,逆向官能团互换,逆向官能团互换：通过简单的化学反应可以转变成所需官能团,逆向官能团互换,逆向官能团添加：添加的官能团通过简单的化学反应可以被去除,逆向官能团互换,逆向官能团去除：通过简单的化学反应可以加上,合成路线对于复杂的分子理论上可能有很多条合成路线，把所有可能的合成路线汇合在一起形成所谓的“合成树”（synthesistree),合成路线的设计,可能的合成路线那么多，怎么评价？怎么找到最佳合成路线？经济：人力、物力、时间、设备、产物的质量和数量等，全面衡量是否成本最低？环保：生产工艺对周围环境以及对操作人员的危害性是否最小？安全：生产工艺路线有无安全隐患？,合成路线的评价,逆合成分析（retrosyntheticanalysis)：从目标分子出发，利用逆向切割、连接、重排以及官能团互换、添加、去除等手段，将目标分子变成较为简单的中间体；重复上述方法直到最终的中间体变成能够容易购买到的等价试剂为止；结合文献对上述逆向合成路线进行可行性分析；考虑经济、环保、安全因素，优选出一条切实可行的路线进行试验；对工艺条件进行优化，确定最佳工艺进行放大生产。,第二节逆合成分析,单官能团化合物的逆合成：切割,逆合成分析,单官能团化合物的逆合成：切割,逆合成分析,双官能团化合物的逆合成：1,2-双官能团,逆合成分析,双官能团化合物的逆合成：1,2-双官能团,逆合成分析,双官能团化合物的逆合成：1,2-双官能团,逆合成分析,双官能团化合物的逆合成：1,3-双官能团,Aldolcondensation,逆合成分析,双官能团化合物的逆合成：1,3-双官能团,逆合成分析,双官能团化合物的逆合成：1,3-双官能团,逆合成分析,双官能团化合物的逆合成：1,4-双官能团,逆合成分析,双官能团化合物的逆合成：1,4-双官能团,逆合成分析,双官能团化合物的逆合成：1,5-双官能,Micheal加成反应,逆合成分析,双官能团化合物的逆合成：1,5-双官能,逆合成分析,双官能团化合物的逆合成：1,5-双官能,逆合成分析,双官能团化合物的逆合成：1,6-双官能环己烯及其衍生物氧化，Diels-Alder产物,醛酮缩合环状产物,逆合成分析,环状化合物的逆向合成：三元环，Carbene加成Carbene的产生,逆合成分析,环状化合物的逆向合成：硫鎓试剂硫鎓试剂只对具有吸电子取代基的烯烃加成,逆合成分析,环状化合物的逆向合成：六元环，Diels-Alder加成,逆合成分析,环状化合物的逆向合成：杂环通过取代引进杂环结构通过合成引入,逆合成分析,实例,逆合成分析,实例,逆合成分析,实例,逆合成分析,有机合成的目的探索合成路线设计的理论与策略合成化合物验证（天然产物）结构合成化合物用于化工、医药、农业等领域药物合成是有机合成的一个分支，使用有机合成手段按照药物管理法规的要求进行设计和合成,第三节合成设计及实例,合成设计的步骤,有机合成的目的目标分子考察：结构特征，如对称性、重复性、稳定性反合成分析：设计各种路线，寻找可得原料，构建合成树反应选择性控制：选择性活化与保护、化学选择、立体选择、区域选择合成路线评价：在经济、环保、安全的前提下，确定最佳合成路线：路线短、产率高、原料易得、分离容易、反应条件易控,逆合成分析合成反应,逆合成分析合成反应,逆合成分析合成反应,逆合成分析合成反应,逆合成分析合成反应,逆合成分析合成反应,逆合成分析合成反应,逆合成分析合成反应,逆合成分析合成反应,逆合成分析合成反应,逆合成分析合成反应,逆合成分析合成反应,逆合成分析合成反应,逆合成分析合成反应,逆合成分析合成反应,逆合成分析合成反应,逆合成分析合成反应,逆合成分析合成反应,逆合成分析合成反应,逆合成分析合成反应,目标化合物逆合成分析,逆合成分析,合成苯妥英钠,1902年RichardWillsttter合成天然产物托品醇由于他对天然产物的贡献，1915获得诺贝尔化学奖,经典20步反应，总产率l%,逆合成分析合成改进,1917年RobertRobinson发明了托品酮新合成法由于他对天然产物的