药物安全与药物警戒

药物安全与药物警戒献给第一届中国药物警戒研讨会,2,近年来,药源性事件不断,引起广大公众,各界人士与新闻媒体的极大关注和思考:1998年西沙必利(普瑞博思)事件2000年苯丙醇胺(PPA)事件2001年西伐他汀(拜斯亭)事件2001年马兜铃酸(关木通等)事件2004年罗非昔布(万络)事件2005年米非司酮(含珠停)事件2005年雌激素(口服避孕药)事件2005年奥司他韦(达菲,特敏福)事件,治病的药怎么了？,3,治病的药怎么了？,2006年加替沙星(天坤)事件2006年鱼醒草素(钠)注射液事件2006年克林霉素磷酸酯注射液(欣弗)事件2007年广东佰易静注人免疫球蛋白事件2007年培高利特(协良行)撤市事件2007年替加色罗(泽马可)撤市事件2007年含钆造影剂的安全性问题2007年注射用甲氨蝶呤事件2007年美国14种小儿抗感冒止咳药撤市2007年硫酸普罗宁(凯西莱)事件2007年胸腺肽注射液事件,4,4,药源性事件对社会的巨大影响,患者惊慌失措企业招来横祸市埸股票下跌媒体大肆炒作国家千夫所指医师不知所做,5,对医(药)师的要求就是合理用药安全、有效、经济、适当,2002年WHO首次要求各成员国关注,“病人安全”,患者安全:我们的责任,6,2002年WHO决议,患者安全是一个严肃的全球公共卫生问题。近年来，各国越来越清楚地认识到增进患者安全的重要性。2002年，世卫组织会员国在世界卫生大会上商定了关于患者安全的决议。统计数字表明，在发达国家，每10名患者即有1名患者在接受医院治疗时受到伤害。伤害可因一系列失误或事故发生。增进患者安全有很重大的经济效益。研究表明，追加住院、诉讼费用、在医院里造成的感染、收入损失、残疾和医疗费用在一些国家，每年导致60亿美元至290亿美元的代价。据认为风险较高的行业都比卫生保健行业有更好的安全记录。旅客在飞机上受到伤害的几率仅为1/100万。相形之下，患者在医疗期间遭受伤害的几率则为1/300。,7,全球关注药源性事件,1,据报告发达国家住院患者ADR发生率平均约为5%;严重ADR发生率为610%;2,2006年美国ADR报告已达49万份;平均每年约有10万住院患者因ADR死亡,是住院患者死亡原因排序第45位;3,挪威平均每年因ADR死亡约占住院患者的11.5%;4,法国平均每年因ADR死亡约占住院患者的13.0%;5,英国平均每年因ADR死亡约占住院患者的16.0%。,NAFDACNIGERIA2007,8,美国的药物安全问题严重,ArchInternMed2007;167;17521659,9,美国的药物安全问题严重,1,8年内SADE增加了2.6倍;2,其中致死性ADE增加了2.7倍;致残性ADE增加了1.99倍3,20%的药物(298/1498)所致SADE占总数的87.1%(407394/467809);4,致死性ADE药物最多的有15个,主要作用于神经/精神疾病;5,致SADE药物最多的有13个,主要作用于免疫系统的生物工程药物。,10,致死或致残性ADE排名前15位药物,11,美国的药物安全问题严重,12,FDA承认批准新药不当,过去40年,FDA承认因批准(新)药不当而先后被撤出市场的药有:沙利度胺(反应停;非镇静催眠使用)己烯雌酚(乙底酚)XOMA曲格列酮(Rezulin)芬氟拉明右芬氟拉明罗非昔布(万络)西伐他汀(拜斯汀),13,导致住院的ADR60%是可预防的,14,开发新药失败的原因,15,Merck公司为“万络”付出巨大代价,2007年11月9日,默克公司宣布近5万例在美国因未收到用药警告而服用罗非昔布“万络”造成严重心血管事件、甚至致死的赔偿为48.5亿美金,这还不包括境外患者,可能还涉及近万例;赔偿之巨大,教训之深刻令人震惊!,16,药物安全性的五个之“最”,1,药物治疗史上最长的诉讼案件己烯雌酚致女儿阴道癌证实孕妇用药的遗传问题;2,药物治疗史上最早(第一个)进行系统评价的药物氯霉素开创了由学会组织进行药物评价的先河;3,药物治疗史上最悲惨的事件沙利度胺致胎儿畸形诞生了一门新学科:临床药理学;,17,药物安全性的五个之“最”,4,药物治疗史上风险最大的药物抗精神/神经病药证实了最易受药物伤害的靶部位是中枢神经;5,药物治疗史上最复杂的ADR机制药物相互作用:尤其是代谢性相互作用,包括1个或多个;同类与异类;手性药物及基因多态性等造成人体的严重伤害和巨大的经济损失;,18,历史上最长的官司己烯雌酚女儿,1938年己烯雌酚(乙底酚)在英国上市;上市10年内,大肆宣传其功效,包括不育症,防流产等,仅美国在19401970年就有5001,000万母亲服用;荷兰约有44万;乙底酚对一些病不仅无效,还发生了被称为“乙底酚女儿”(diethylstibestroldaughters)的悲惨事件,即在妊娠期服用此药后使其女儿发生阴道腺癌、宫颈癌和失去生育能力以及增加3040%乳腺癌;目前,这些女孩最小也近40岁,如确证发生上述灾害则要继续赔偿,如法国每例约须赔付34万4千欧元。Lancet2007;369:173174,19,鲜为人知的乙底酚致不育症,2001年美国著名流行病学专家Palmer等和妇产科专家Kaufman等报告了他们在1994年进行的一项定群研究,服用乙底酚者1,753名,未服对照者1,050名;结果:经年龄校正后未妊娠的RR为1.3(95%CI1.11.5);至少12个月以上欲怀孕而不成功者的RR为1.8(95%CI1.62.1);因子宫问题不孕者RR为7.7(95%CI2.32.5);因输卵管问题不孕者RR为2.4(95%CI1.24.6);结论:服用乙底酚者较未服者,因子宫或输卵管问题而不育的危险性显著为高。AmJEpidem2001;154:3163211,20,历史上最悲惨的药害反应停海豹肢畸形儿,1953年首由瑞士CIBA药厂合成,但不知何因而停止研究;1954年由西德ChemieGrunenthal公司作为抗生素开发合成，后发现并无抗菌活性，却有显著镇静作用，于是在1957年10月以商品名“Contergan”作为镇静催眠剂上市;因疗效好很快有14个药厂以“Thalidomide”作为INN在全球46个国家使用,主要在欧洲、北美、非洲、澳洲和日本;仅德国在1959年每天约有100万妇女服用;每月销售达1吨之多;在19581962年间,全球共发生12,000例婴儿畸形,其中海豹肢畸形儿约8,000例;中国虽未应用,但文献将通用名译为“沙利度胺”,商品名为“反应停”。,21,历史上最悲惨的药源性灾害反应停的海豹肢畸形儿,1961年11月德国汉堡大学儿科遗传学家WidulindLenz首先观察到服用Thalidomide与日益逐渐增多的海豹肢畸形儿相关,并将此发现通知了药厂,为日后撒市做了突出贡献;紧接着,在1961年12月Lancet发表了澳大利亚产科医师WilliamMcBride写给该刊的一封信,第一次报告氏等发现海豹肢畸形儿与Thalidomide相关;不久,1962年1月McBride与Lenz共同调查研究,收集报告达4,400例,从而揭开了药物治疗史上的一幕震惊世界的悲剧。,22,1957-1962年，欧、日等国使用沙度利胺(反应停)治疗妊娠呕吐反应,导致海豹样畸胎8000多例，死亡5000多人。,药物史上最悲惨的药源性灾害,23,药物史上最悲惨的药源性灾害,24,药物史上最悲惨的药源性灾害,25,药物史上最悲惨的药源性灾害,26,为什么美国躲过这一劫?,一家小制药公司(Richardson-Merrell公司)获得“Thalidomide”在美国的经销权，于1960年以商品名“Kevodon”向FDA提出上市销售申请。当时刚到FDA任职的坚定地怀疑主义者FrancesKelsey医学博士负责审批该项申请。她怀疑该药会对孕妇有不良作用，影响胎儿发育。公司答复说，他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题。但是F.Kelsey坚持要有更多的研究数据方可能批准;FrancesKelsey博士的高度警戒性源自对患者用药安全的责任心和高超的专业素质,她曾于40年代研究过抗疟药奎宁及其代谢物的毒理学,发现有些作用在实验动物与人体的表现有着明显的区别。,27,FDA的荣誉与贡献,为表彰她FrancesKelsey博士以一人之力避免成千上万的畸形婴儿在美国诞生，JohnF.Kennedy总统于1962年8月2日授予她总统勋章。从此,FDA也声望大振。美国国会在1962年通过法案强化药物管理，授予FDA更多的权力，要求新药在获准上市前必须经过严格的试验，提供药物不良反应和中长期毒性的数据;必须对至少两种怀孕动物进行致畸性试验。,28,历史上最早(第一个)进行系统评价的药物,1955年美国医学会(AMA)血液恶液质病分会采取定量流行病学方法,对氯霉素与再生障碍性贫血的相关性进行了系统研究,于1960发表研究结果,证实发病率为1/24,0001/4,1000;这一做法开创了由专业学会组织进行药物不良反应系统评价的先例,以后又有沙利度胺,氟烷、万络、非典型抗精神病药、EPO以及氯吡格雷等系统评价发表;采取流行病学定群方法评价药物不良反应一直沿用至今,为实施药物警戒奠定了基础。ClinPharmacolTher2006;80:16,29,药物安全性之“最”的启迪,国内、外无数惨痛的药源性事件,使我们清醒的认识到,只管好事后的监测和反馈管理是不够的,它是以血和生命为代价换来的,同对又以巨大经济损失加以告终!因此,对待药物不良事件应与对待疾病一样,应彻底转变观念做到预防为主,通过各种警戒措施,尽可能把药物不良事件消灭在萌芽状态!,30,教训之一:必须将药物不良反应监测工作进行的前移!,战略性,31,32,什么是药物警戒?(WateItsPharmacovigilance?),WHO出版的药物警戒的重要性:药品安全性监测一书中明确指出:药物警戒是发现、评价、认识和预防药品不良作用或其他任何与药物相关问题的科学和活动。,33,什么是药物警戒?(WateItsPharmacovigilance?),药物警戒是对药物的整个生命周期,包括研发、生产以及上市前、后和临床应用全过程的风险管理,对所有潜在的ADR苗头进行监控和消除，不能消除的应采取相应的警告措施,对医务人员而言,药物警戒即为医疗实践中的风险管理,对潜在的ADE“既要管住源头,又要干予全程”;药物警戒是一项极为复杂的系统工程,内容丰富而又复杂,既有管理问题,又有专业技术问题,值得深入研究;我国亦应加大力度推进和实施。,34,什么是药物警戒?(WateItsPharmacovigilance?),Pharmacovigilanceisacollaborativeprocess:doctorswritedowntheirobservationsandapatientshistoryonareport.Agency-basedevaluatorsdoctors,toxicologistsorpharmaciststhenreviewthedataandencodethecaseinadatabase.Theresultingrecordisthebasisforacollegialevaluationbymedicalexperts,whoforwardtheirconclusionstoaregulatoryauthority,whichtransformsthemintoamodifiedmarketingauthorizationandsummaryofproductcharacteristics.CollectionandevaluationofdrugreactionsignalsPharmacovigilancePharmacovigilancetechnologyisstillintheformativestages,butithasthepotentialtopreventfuturecatastrophicdrugsafetyfailures,35,什么是药物警戒?(WateItsPharmacovigilance?),也有人认为,药物警戒是一项卫生保健专家、制药企业以及临床医师之间的共享行动。一个新药商品化后,在上市的整个生命周期中,必须接受利/弊的评价;即药物警戒是一项严格监测该新药在不同人群中利与弊的基本任务。一般第一次评价是在上市后第3年;第二次评价是在第7年!,NEnglJMed2007;357;6,36,什么是药物警戒?(WateItsPharmacovigilance?),通过下列途径实现药物警戒:早期发现未知(新的)严重不良反应和药物相互作用,提出新信号;监测不良反应的动态及其发生率;确定风险因素,探讨不良反应的机制;对药品的风险/效益进行定量评估、分析;将全部信息进行反馈,改进相关监、管、用的法律、法规;,37,如何管住源头?,研发新药时,着重从已发生严重不良反应药物的三个方面总结经验教训:构效关系;代谢途径;相互作用;有对映体?如替马沙星与加替沙星;芬氟拉明与培高利特;特非拉定非索拉定;阿司咪唑去甲阿司咪唑;氯雷他定地氯雷他定;,38,沙利度胺的手性分子,S型,R型,39,40,如何干予全程?,1,严格按照GCP、GLP进行各期试验;2,严格按照GMP、GSP生产、流通;3,严格按照GAP种植、采摘植物药;4,严格把好新药审评关;5,加强药品不良反应的监测工作;6,建立药品不良反应补偿办法7,建立国家药物警戒中心;8,加强上市后药品再评价工作;9,建立国家合理用药监测中心;10,组建药物评价团队。,41,加强药物警戒势在必行,pharmacovigilance,(PVG)于1974年由法国首先提出,拓展了药品不良反应监测(adversedrugreactionmonitoring,ADRM)的内涵,全球药害的日益严重使PVG受到WHO的关注而在全球范围内迅速推广.1996年在日内瓦召开“PVG中心的设置与运行专题研讨会”并发布了会议纪要。作为全球PVG的历史,起源于第20届WHO的全体成员会议,即世界卫生大会(WHA)通过设立全球ADRM系统的决议作为起点,迄今已有30年,有90多个国家参加了这个系统。,42,从沙利度胺(反应停)事件到COX-2抑制剂罗非昔布(万洛)等无数不良事件都充分表明,新药的研发与应用确是喜忧参半,荆棘丛生,险途重重,使保障消费者用药安全遭遇到空前未有的挑战!尤其是我国的药品监管现状再也不能处于“头痛医头,脚痛医脚”被动应付的局面了!为此,必须加强药物警戒!制药企业加强药物警戒更是刻不容缓的大事!是延长新药寿命之必须!目前研发一个新药需耗资10亿美金,耗时10年,而成功率仅为0.1%0.01%Lancet2007;369:174175,加强药物警戒势在必行,43,WHO推荐建立国家药物警戒中心,44,国家药物警戒中心的地位与任务,45,国家药物警戒的框架(建议),药物警戒中心,46,尼日利亚国家药物警戒中心,AimsofPharmacovigilanceEarlydetectionofincreasesinfrequencyofpreviouslyunknownadversereactionsandinteractionsandothernoxiousdruginducedproblems.Detectionofincreaseinknownadversereactions.Identificationofpredisposingriskfactorsandpossiblemechanismsunderlyingadversereactions.Estimationofquantitativeaspectsofriskbenefitsanalysisanddisseminationofinformationneededtoimprovedrugprescribing,useandregulation.GoalsToassessandcommunicateriskandbenefitsofdrugsonthemarket.Topromoterationalandsafeuseofmedicines.Educateandinformthepatient.,47,教训之二:建立药物警戒的主力军高素质团队,48,药物警戒的主力军高素质团队,由安全管理专家、流行病专家和临床各科专家组成;主要任务:及时发现严重不良事件(SAE)线索(苗头),鉴别并主动上报;对每一SAE进行评估,包括正确性、完整性及其风险性,并随访至满意解决;开展安全策略和高效管理办法的研究;培训骨干。,49,医药团队是质量与安全的保证,医药团队是负责向国家提供药物安全和保障问题的相关方针政策,它是国家基本药物与医药政策的组成部分,是WHO的公共卫生技术学和制药企业的一员。,50,我们学习的好榜样专司严重ADR警戒的著名团队(RADAR),1998年由著名的各学科专家包括各临床科、药学、药物经济学、卫生保健及政策研究等25位专家,组成名为“TheResearchonAdverseDrugEventsandReports(RADAR)Project”;其任务是以临床为基础的上市后ADR监测协作组,从事系统研究、评估和传播有关严重的或未知的药物或器械的不良事件,提供FDA、企业和临床参考;6年来做了大量工作,成员收集各种发表或未发表的临床研究、各种临床事件或病例报告;FDA的数据库以及企业提供的资料,并予以进一步研究,从而导出病例系列和典型报告,评估发病率,有的还提出假说等,并借此提出各种警戒措施。,JAMA2005;293:21312140,51,RADAR=雷达,52,“RADAR”协作组的贡献,截止2005年5月,RADAR协作组共鉴定16种药物、1,699例严重ADR,其中因不良反应致死169例(10%);从5个临床试验报告计算出发病率为0.4%33%;实验室支持提出的若干假说,包括中和抗体3个;组织病理学新发现3个;传递重要ADR报告24份:其中8份作为企业修改说明书依据;7份发给临床医师信函提出警示;9份发表重要论文。RADAR协作组是不仅是现有常规不良反应监测系统的补充,更是一支卓越的警戒突击队和生力军!,53,RADAR发现16种药的严重ADR,(19982004年),54,RADAR发现16种药物的严重ADR,(19982004年),55,RADAR发现16种药物的严重ADR,(19982004年),56,严重ADR病例报告的来源与数量,57,DARAR向企业和FDA提供严重ADR信息与时间,58,EvaluationofSeriousAdverseDrugReactionsRADARinvestigators工作流程,ArchInternMed2007;167:10411049,59,RADARA数据库与FDA数据库对比,60,RADAR与制药企业传播ADR信息的比较,61,RADAR协作组的研究安全性的直接成果,62,面对ADR报告决不消极等待!,RADAR负责人Dr,Bennett教授,最近就药物警戒工作对BMJ杂志谈话时指出:药物警戒程序是建立在药物流行病学和数据库的基础之上,关注的焦点是需要手术者,器官移植者以及死亡的患者;Dr,Bennett教授说:我们的工作要积极主动,面对数据库中所有的报告决不能消极等待!例如1997年FDA批准的,氯吡格雷,上市仅6个月,RADAR系统就监测到该药可致TTP!,BMJ2007;334;685,63,药物警戒典型报告,古巴国家药物警戒协作中心等单位,对在1995,72000,7,期间、共1,660例使用重组链激酶(rSK)抡救AMI时的ADR,按警戒程序进行了前瞻性研究:BMCClinicalPharmacology2005;5:17,64,方法与结果,方法:为一项国家以前瞻性和自动报告为基础的药物警戒计划,患者来自社区,根据患者怀疑为ADR的主述记录文挡并进行分析;结果:从1995,72002,7,总数1,660份患者处方报告,从1,496份怀疑为ADR的报告中,鉴定出792例(47.7%)ADRs,其中男性占71.3%,白人占67.2,平均年龄61.6岁,从症状发作到首次给予rSK平均4.9h;,65,结果与教训,ADR发生率最高的是低血压、心律失常、寒战、震颤、恶心、呕吐、变态反应、出血、发热等;其中轻度564例占37.7%;中度573例占38.3%;重度149例占10%;非常严重63例占4.2%;因ADR(主要是低血压、心律失常、呕吐)停药者54例占6.8%;1,660例患者中,死亡72例(4.3%)主要为心性死亡占79.2%;出血性致死3例占4.2%ADR出现时间与给药时间相关:3h较3h更易发生,Odds比为1.5(95%CI1.21.8),其中心律失常最为突出;提示滴注速率宜缓慢;致死性ADR与年龄、性别(以老年,女性较多)直接相关;上述结果为以后合理使用rSK指明了方向!,66,67,68,69,药物警戒典型报告,早在1994年起,不断有氯氮平引发心肌病/心肌炎的报告,新西兰ADR监测中心利用近几年WHO和UMC数据库、共60个国家的资料,对抗精神病药与心脏病的关系进行了药物警戒性分析与评价;结果表明氯氮平等抗精神病药与心肌病/心肌炎之间存在着强烈的信号(Astrongsignal);包括锂盐、氯丙嗪、氟奋乃静、氟哌啶醇以及利培酮等应引起重视。,70,WHO数据库中至少有2个关于抗精神病药致心肌病/心肌炎报告,71,教训之三:必须重视药物相互作用,72,决定药物作用的三要素,药物作用=内在活性(靶位亲和力)X药物浓度(ADME)X个体差异(基因、年龄、疾病、内环境),73,并用多种药物的危险性,74,危及生命的药物相互作用,地高辛+伊曲康唑地高辛+喹尼丁布洛芬+锂盐氨甲喋呤+复方新诺明美托洛尔+氟西汀咪达唑仑+舒芬太尼硝苯地平+镁诺氟沙星+茶碱苯妥英+胺碘酮苯妥英+氯霉素苯妥英+西咪替丁普萘洛尔+氟西汀罗红霉素+地高辛索他洛尔+地尔硫卓链霉素+泮库溴铵布洛芬+芬太尼,1,伊曲康唑+特非那定2,卡马西平+地尔硫卓3,克拉霉素+麦角胺4,环磷酰胺+吲哚美辛5,依那普利+别嘌呤醇6,洛伐他丁+吉非贝齐7,氨甲喋呤+萘普生8,对乙酰胺基芬+华法林9,胺碘酮+地高辛10,卡马西平+红霉素11,西咪替丁+美散酮12,环丙沙星+茶碱13,雷尼替丁+麻醉椒(Kava)14,环孢素+地尔硫卓15,地高辛+阿普唑仑16,地高辛+红霉素,75,危及生命的药物相互作用,美国19771997年共发生危及生命的ADR846例，其中药物相互作用93例,占同期不良反应报告总数的11%;主要药物:中枢神经系统药物(如美托洛尔+氟西汀，苯妥英+胺碘酮);抗菌药物,免疫抑制剂等;平均每例赔偿130万美金!。,AmJHealth-SystPharm2001;58:13171412,