药理学-李庆平-2药动学

PHARMACOLOGYQPLI,药物代谢动力学,Pharmacokinetics,研究药物的体内过程及药物浓度随时间变化的规律,PHARMACOLOGYQPLI,YOUSHOULDKNOW,药动学的概念、研究内容和方法？药物的跨膜转运、体内过程及影响因素？如何估算药物的体内过程并指导临床合理用药？,PHARMACOLOGYQPLI,药物的体内过程ADME,PHARMACOLOGYQPLI,SchematicrepresentationoftheADMEprocessofadrug.Drugwasabsorbedfromthesitesofadministrationintothesystemiccirculation,inwhichtheyreversiblelybindtoalbuminorotherproteins.Thebounddrugisinactive,thereforeitislimiteditssystemicdistribution,metabolisumandexcretion.Onlyfreedrugisabletocrossmembranetoreachtissues,sitesofdrugactionandbemetabolizedorexcreted.,PHARMACOLOGYQPLI,药物的跨膜转运,非载体转运滤过（水溶性扩散）简单扩散（脂溶性扩散）载体转运主动转运易化扩散膜动转运（胞吞、胞吐）,PHARMACOLOGYQPLI,药物的跨膜转运,以被动转运-简单扩散为主跨膜转运速度符合Fick定律影响因素：膜通透性、面积、血流量药物分子大小、浓度梯度、脂溶性分子量小、脂溶性大、极性小的药物易于跨膜转运,弱酸性药物弱碱性药物HAH+A-BH+H+BH+AH+BKa=Ka=HABH+ABpKa=pH-logpKa=pH-logHABH+ABpH-pKa=logpKa-pH=logHABH+A-BH+10pH-pKa=10pKa-pH=HAB当pH=pKa，HA=A+当pH=pKa，B=BH+,PHARMACOLOGYQPLI,药物的pKa与跨膜转运,pKa：50%的药物离子化时溶液的pH值当溶液的pH以数学值增减时，药物的离子化程度以指数值相应变化弱酸性药物易于在胃中吸收、弱碱性药物易于在肠中吸收,PHARMACOLOGYQPLI,PHARMACOLOGYQPLI,pH对水杨酸解离的影响,PHARMACOLOGYQPLI,离子障（iontrapping）,离子型药物难以跨膜转运，被限制在膜的一侧溶液pH的微小变化，可明显改变药物的离子化程度由于细胞内外pH的差别，弱碱性药物细胞内液浓度较高，弱酸性药物细胞外液浓度较高,Lipidmucosalbarrieractsasaniontrapping.Iontrappingissignificantformanyweakacidorbasedrugs.Forexample,whenaweakaciddrug(pKa=4.4)isdissolvedinthegastricjuice(ph=2.4),itsconcentrationdifferenceofionizeddrugbetweenbothsidesoflipidmucosalbarrieris100,000timesbecausethePHvalueofplasmais7.4.Acidicdrugsarewellabsorbedintheacidicmediumofthestomach,howeveritisbetterfortheabsorptionsofbasicdrugsinthealkalinemediumofthesmallbowel.,离子障,(iontrapping),PHARMACOLOGYQPLI,吸收（absorption）-药物自用药部位转运进入血液循环的过程,胃肠道给药口服:首过消除(firstpasselimination)舌下、直肠给药呼吸道给药经皮给药：透皮吸收注射给药：静注（滴）、肌注、动脉给药,PHARMACOLOGYQPLI,PHARMACOLOGYQPLI,分布（distribution）-药物由血液向组织间液和细胞内液转运的过程,特点器官血流量与再分布（redistribution）组织选择性血药浓度与靶器官药物浓度影响因素血浆蛋白结合生理屏障（血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障）其它因素,PHARMACOLOGYQPLI,血浆蛋白结合与药物分布,-酸性药物白蛋白-碱性药物1酸性糖蛋白、球蛋白、白蛋白,PHARMACOLOGYQPLI,血浆蛋白结合特点,血浆蛋白结合-结合型、游离型DD+PDPDPD=PTKD+D结合是可逆的结合型暂时失去活性结合型不易跨膜转运特异性低，可饱和，有竞争现象,PHARMACOLOGYQPLI,代谢metabolism-使体内药物化学结构和活性改变的过程,目的：活性高活性低极性低极性高部位：肝脏、胃肠道、皮肤、肾步骤：I相改变活性（氧化、还原或水解）II相改变水溶性（结合）,PHARMACOLOGYQPLI,催化生物转化的酶专一性酶（如AChE、MAO等）非专一性酶（微粒体混合功能氧化酶、肝药酶、单加氧酶）血红蛋白类黄素蛋白类磷脂类主要是细胞色素P450（cytochromeP450,CYP),PHARMACOLOGYQPLI,肝药酶催化的总反应式和步骤,在酶促反应中底物RH2在NADPH2(还原型辅酶II)为供氢体和O2参与下底物RH2经单加氧反应形成羟化产物，（故又称肝药酶为细胞色素P450单加氧酶系统）催化反应后底物RH2由单加氧作用使其羟化为RHOH，剩下的一个氧原子接受NADPH2供氢体的H2生成水。,PHARMACOLOGYQPLI,CytochromeP450cycleindrugoxidations.O2:oxygenRH2:parentdrug;RHOH:product.,PHARMACOLOGYQPLI,细胞色素P-450酶系统（肝药酶、单加氧酶）,PHARMACOLOGYQPLI,PHARMACOLOGYQPLI,药酶特点与意义,选择性低个体差异大（与遗传多态性有关）活性有限，且易被诱导或抑制，导致药物作用的耐受或敏化,PHARMACOLOGYQPLI,影响因素,肝血流量肝血流依赖性药物（首关消除明显）转化速率高肝药酶活性肝药酶依赖性药物（易受诱导剂抑制剂影响）转化速率较低、个体差异大,PHARMACOLOGYQPLI,排泄（excretion）-药物排出体外的过程,部位：肾脏、胆汁、乳汁、呼吸道、汗腺、胃肠道等肾脏排泄特点：极性高、水溶性大者易于排出改变尿液pH可改变排泄速度近曲小管主动转运的药物有竞争现象排泄速度与量受肾功能影响胆汁排泄与肝肠循环,PHARMACOLOGYQPLI,PHARMACOLOGYQPLI,体内药量变化的速率过程,体内药物浓度随时间变化的动力学过程,PHARMACOLOGYQPLI,体内药量变化的速率过程,时量关系与时量曲线速率类型（药物消除动力学）药动学基本参数连续恒速给药-给药方案设计,PHARMACOLOGYQPLI,药时关系（时量关系）,药物浓度时间曲线吸收分布相、代谢排泄（消除）相峰值浓度（Cmax)达峰时间(Tpeak、Tmax)MEC、MTC、治疗窗AUC,PHARMACOLOGYQPLI,AUC,PHARMACOLOGYQPLI,体内药量变化的速率过程,时量关系与时量曲线速率类型（药物消除动力学）药动学基本参数连续恒速给药-给药方案设计,PHARMACOLOGYQPLI,药物消除动力学-药物转运与转化过程中血药浓度的变化规律,一级动力学（first-orderkinetics)零级动力学(zero-orderkinetics)dC=-kCndt,PHARMACOLOGYQPLI,PHARMACOLOGYQPLI,一级速率（一级动力学）（first-orderkinetics),药物转运速率与血药浓度成正比（线性动力学），体内药物按恒比消除单位时间内消除的药量与血药浓度成正比；单位时间内实际消除的药量随时间递减；t1/2恒定；大多数药物以一级动力学消除,PHARMACOLOGYQPLI,一级动力学（first-orderkinetics),由dC=-kCn，当n=1，dtdC=-keC1=-keC,积分得Ct=C0e-ketdtkelnCt=lnC0-ketlogCt=logC0-t2.303,dC,dt,=-KeC,PHARMACOLOGYQPLI,logCt=logC0-t,Ke2.303,PHARMACOLOGYQPLI,一级动力学消除与累积量,半衰期体内残留被消除反复用药个数药量(%)药量(%)累积量（%）15050502257575312.587.587.546.2593.593.553.1296.8896.8861.5698.4498.4470.7899.2299.22,PHARMACOLOGYQPLI,PHARMACOLOGYQPLI,零级速率（零级动力学）(zero-orderkinetics),药物消除速率与血药浓度无关，血药浓度按恒速（恒量）消除非线性消除t1/2可变，随C0的增减而延长或缩短单位时间消除的药量相等剂量增加，连续多次给药血药浓度超比例上升，易蓄积中毒,PHARMACOLOGYQPLI,零级动力学(zero-orderkinetics),由dCdC=-kCn，当n=0，=-k0dtdt积分得：Ct=C0k0t,dC,dt,=-K0,PHARMACOLOGYQPLI,Ct=C0k0t,PHARMACOLOGYQPLI,一级、零级动力学与Css,CssDose,PHARMACOLOGYQPLI,混合速率（米式速率）,小剂量给药为一级速率，大剂量为零级速率，体内速率过程依血药浓度而变一级动力学和零级动力学是米式速率的两个极端,dCVmaxC=dtKmC,PHARMACOLOGYQPLI,药动学基本参数,半衰期（t1/2）消除速率常数（Ke)生物利用度(F)表观分布容积（Vd）清除率（CL）稳态血药浓度（Css）,PHARMACOLOGYQPLI,半衰期与消除速率常数,半衰期（t1/2）血药浓度下降一半的时间消除速率常数（ke、K）单位时间内消除药物的百分数基本恒定，反映药物消除的快慢与半衰期呈反比,PHARMACOLOGYQPLI,半衰期（t1/2）血药浓度下降一半的时间,一级动力学：半衰期恒定C02.303t=log当Ct=1/2C0时，Ctke2.3032.3030.693t1/2=log2=0.301=kekeke,PHARMACOLOGYQPLI,半衰期（t1/2）血药浓度下降一半的时间,零级动力学：半衰期随血药浓度而变Ct=C0Kt当Ct=1/2C0时，t即为t1/21/2C0=C0-Kt1/2C0则：t1/2=0.5K,PHARMACOLOGYQPLI,t1/2的意义,反映机体消除药物的能力及快慢程度可据此分析药物的消除时间和达Css时间按t1/2的长短将药物分为5类：超短效为t1/21h，短效为14h，中效为48h，长效为824h，超长效为24h肝肾功能不良者，因使Ke值变小而相应延长药物的t1/2，需调整用药剂量或给药间隔,PHARMACOLOGYQPLI,生物利用度(F)药物吸收进入体循环的相对量和速率,A(进入体循环的量)F=100%D（口服剂量）,PHARMACOLOGYQPLI,生物利用度(F)血管外给药后药物吸收进入体循环的分量和速率,药物吸收入血的相对量：常用AUC衡量血管外给药后的AUC绝对生物利用度=100%血管内给药后的AUC受试药物AUC相对生物利用度=100%标准药物AUC药物的吸收速度：可用Cmax和Tmax衡量,PHARMACOLOGYQPLI,PHARMACOLOGYQPLI,表观分布容积（Vd）（apparentvolumeofdistribution）,静注一定量药物（D）在分布达到平衡或稳态时，体内药物总量按血药浓度（C）推算，理论上应占有的体液容积D(静注药物总量)Vd=C0(血药浓度),PHARMACOLOGYQPLI,表观分布容积（Vd）,logCDVd=C0C0t,PHARMACOLOGYQPLI,表观分布容积（Vd）,意义反映药物在体内的分布情况,Vd值越大，药物进入组织越多；间接反映药物与血浆蛋白的结合情况；可推算预达某一血药浓度所需的药物总量,PHARMACOLOGYQPLI,多次用药与给药方案设计,稳态血药浓度（Css）常用给药方案连续恒速给药（静滴）间断给药（静注、肌注、口服）负荷量(loadingdose,Dl)与维持量（maintenancedose,Dm)给药,PHARMACOLOGYQPLI,稳态血药浓度（Css）,PHARMACOLOGYQPLI,理想分次给药方案,不同给药间隔时间（）与Css的关系不同给药剂量与Css的关系,PHARMACOLOGYQPLI,PHARMACOLOGYQPLI,PHARMACOLOGYQPLI,Schematicrepresentationoffundamentalpharmacokiniticrelationshipsforrepeatedadministrationofdrugs.Inthefigure:(A)adrugisadiminsteredinonedoseatintervaloft1/2,and(B)adrugisgivenintwodosesfirstlyandthenaddedinonedoseatintervalsoft1/2.,PHARMACOLOGYQPLI,房室模型,PHARMACOLOGYQPLI,二室模型,logCC=Ae-t+Be-tt,PHARMACOLOGYQPLI,影响药效的因素、合理用药原则,精神因素与安慰剂（placebo）效应个体差异(individualvariation)遗传多态性：快代谢型与慢代谢型耐受性(tolerance)与快速耐受性(tachyphylaxia)耐药性（drugresistance,抗药性）停药症状（withdrawalsymptoms)药物配伍禁忌及相互作用,PHARMACOLOGYQP