药理学精品教学(汕头大学)parasympathomimetics拟副交感神经药

Parasympathomimetics（拟副交感神经药）,拟副交感神经药,胆碱受体激动药抗胆碱酯酶药物促乙酰胆碱释放药,胆碱受体激动药,根据药物对受体亚型的选择性不同分类M胆碱受体激动药N胆碱受体激动药,交感神经,副交感神经,CNS,运动神经,心肌、平滑肌、腺体,骨骼肌,NA(NE),Ach,NN,NN,NM,M,./M,M胆碱受体激动药,M胆碱受体激动药,胆碱酯类:Ach,醋甲胆碱,卡巴胆碱,贝胆碱拟胆碱生物碱:毛果芸香碱,毒蕈碱,Ach,减慢心率：负性频率。ACh能使窦房结舒张期自动除极延缓、复极化电流增加，使动作电位达阈值的时间延长，导致心率减慢。减慢房室结和普肯野纤维传导：负性传导。ACh可延长房室结和普肯野纤维的不应期，使其传导减慢。减弱心肌收缩力：负性肌力。一般认为胆碱能神经主要分布于窦房结、房室结、普肯耶纤维和心房，而心室较少有胆碱能神经支配。但对心室肌仍有一定抑制作用。由于迷走神经末梢与交感神经末梢紧密相邻，迷走神经末梢所释放的ACh可激动交感神经末梢突触前M胆碱受体，抑制交感神经末梢NA释放，使心室收缩力减弱。(交感神经明显兴奋时),血管内皮M3受体NO释放舒张,突触前膜M1受体抑制NA血管受体,-,骨骼肌血管的平滑肌M：交感胆碱能舒张纤维,A：血管内皮完整,图61乙酰胆碱扩张去甲肾上腺素引起的血管收缩作用依赖于血管内皮的完整性（A），如内皮细胞受损，则ACh的扩张血管作用消失（B）,B：血管内皮受损,Ach,ACh与M1或M3受体结合,G蛋白(Gq/11)激活,磷脂酶C(PLC)激活,磷脂酰肌醇酯分解,三磷酸肌醇(IP3),内质网贮存的Ca2+释放,胞浆内Ca2+浓度升高,平滑肌收缩、腺体分泌增加,M1，M3胆碱受体的信号转导制,心脏：M2受体负性心率，负性肌力，负性传导,ACh与心脏M2受体结合,G蛋白(Gi/Go)激活,钾通道激活,抑制腺苷酸环化酶(AC),抑制L-型钙通道,心肌动作电位时程缩短,心肌收缩减弱、房室结传导减慢,cAMP水平下降,心脏起搏电流减弱、自律性下降,M2胆碱受体的激动效应,Ach,Ach,Ach,大剂量Ach可激动N受体NN:神经节兴奋NM:神经肌接头收缩肾上腺髓质：肾上腺素释放,Ach,激动NN受体神经节兴奋交感神经兴奋:血压升高副交感神经兴奋:腺体分泌，平滑肌收缩激动肾上腺髓质过量:兴奋抑制激动NM受体：骨骼肌收缩,贝胆碱,化学性质较稳定，不被胆碱酯酶水解对M胆碱受体具有相对选择性，对胃肠道和膀胱平滑肌作用明显术后腹气胀、胃张力缺乏等,Methacholine（醋甲胆碱）,对M胆碱受体具有相对选择性可被胆碱酯酶水解对心血管作用明显临床应用:口腔粘膜干燥症禁忌症：哮喘、冠脉缺血、溃疡,Carbachol（卡巴胆碱）,药理效应与Ach类似激动M/Nreceptor不被胆碱酯酶水解对膀胱和肠道作用明显临床应用青光眼术后腹气胀、尿储留,生物碱类,毛果芸香碱毒蕈碱,Pilocarpine（毛果芸香碱）,药理作用:眼:缩瞳，降低眼内压，调节痉挛腺体:分泌胃肠道、呼吸道,房水回流通路,Pilocarpine,（动眼神经的胆碱能神经支配）,毛果芸香碱激动,瞳孔括约肌缩瞳,阿托品阻断,瞳孔开大肌扩瞳,（去甲状腺素能神经支配）,虹膜(包括瞳孔括约肌和瞳孔开大肌),毛果芸香碱的缩瞳作用,受体,M受体,睫状体上皮细胞分泌,血管渗出,房水瞳孔,前房,前房角间隙,小梁网,巩膜静脉窦,血流,毛果芸香碱的降低眼内压作用,间隙扩大,房水入循环,毛果芸香碱收缩瞳孔括约肌,缩瞳虹膜拉紧,虹膜根部变薄,降低眼内压,正常时晶体较扁平,受睫状肌控制,环状肌,辐射状肌,(瞳孔括约肌),动眼神经兴奋或毛果芸香碱,动眼神经胆碱能神经,睫状肌向瞳孔中心收缩，悬韧带放松,(瞳孔开大肌),去甲肾上腺素能神经支配对眼调节无重要意义,只视近物(调节痉挛),晶状体变凸屈光度增加,毛果芸香碱的调节痉挛作用,外界,睫状肌起点,悬韧带,毛果芸香碱,临床应用青光眼促进房水回流，降低眼内压不良反应较多：视物发暗，调节性近视，白内障患者视力下降等虹膜炎其他：放疗后的口腔干燥等副作用：M受体兴奋,Muscarine（毒蕈碱）,直接激动M胆碱受体：毒性症状毒蘑菇中毒解毒：阿托品,Nicotine（烟碱）,迅速分布进入中枢神经、肾上腺髓质、植物神经节、血管壁及其他组织吸烟可诱导肝药酶的活性，戒烟后酶活性仍可持续达6个月之久应用茶碱、镇痛新、普萘洛尔、丙氧酚、肝素、咖啡因、吩噻嗪类、苯二氮卓类、胰岛素等药物时，血药浓度均降低,烟碱,中枢神经系统：小剂量烟碱可产生欣快感，大剂量烟碱可使兴奋转入抑制心血管系统：小剂量烟碱可激活交感肾上腺素系统，儿茶酚胺释放增加；大剂量时，心率减慢、心排血量减少、血压下降呼吸系统：小剂量烟碱兴奋呼吸中枢，中毒剂量时中枢兴奋转入抑制（呼吸衰竭）烟碱可增加唾液腺及胃酸的分泌，使胃肠运动增多依赖性,烟碱,戒烟:应用烟碱制剂可以预防或减轻戒烟时的戒断症状，然后逐渐减量，最后完全戒除。可以帮助机体建立胆碱受体的再适应过程，同时可以减少烟草中其他有害成分对呼吸道、心血管等的损害，并消除对环境的污染。常用的有尼古丁口香糖、尼古丁贴剂、尼古丁喷鼻剂、尼古丁烟嘴中枢神经系统退行性疾病：阿尔茨海默病和帕金森病,抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,胆碱酯酶，ChE,乙酰胆碱酯酶，AChErelativelyspecificforacetylcholinerapidacetylcholinehydrolysisatcholinergicsynapses假性胆碱酯酶：对Ach特异性较低,AChE,分子组成,第一节乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,AchE,Ach=AchEAch-AchE复合物胆碱+乙酰化cAchE乙酸+AchETheentireprocesstakesplacein150ms,AchE,存在于胆碱能神经末梢突触间隙，特别是运动神经突触后膜，胆碱能神经元内和红细胞中，等等活性高,抗胆碱酯酶药,与AchE结合复合物二甲胺基甲酰化AchE/磷酰化AchE（水解速度较慢）AchE暂时受抑，Ach堆积,抗胆碱酯酶药的作用机制,Anticholinesteraseagents,分类,易逆性抗胆碱酯酶药物:hydrationprocessisprolongedfor30minutesto6hours难逆性抗胆碱酯酶药物:hydrationprocessisprolongedforhundredsofhours,易逆性抗胆碱酯酶药物,药理作用眼缩瞳，降低眼内压，调节痉挛胃肠道平滑肌收缩（食管,胃，小肠大肠）分泌增加,易逆性抗胆碱酯酶药物,骨骼肌神经肌肉接头治疗剂量:Ach;直接兴奋骨骼肌大剂量:fibrillationofmusclefibers纤维性颤动,易逆性抗胆碱酯酶药物,呼吸、泌尿道平滑肌收缩心血管系统:increaseactivationingangliaandatacetylcholinereceptorsonneruoeffectorcells(HR,BP),易逆性抗胆碱酯酶药物,腺体分泌增加CNSLowconcentration:activationofEEG,subjectivealertingresponseHighconcentration:coma,respiratoryarrest,临床应用,重症肌无力：对症治疗，耐药腹气胀和尿储留青光眼解毒阿尔茨海默病,不良反应,Meffect:恶心、呕吐、腹痛、腹泻等Neffect:血压升高，心率加快；肌无力，肌麻痹；肌痉挛中枢症状：共济失调、惊厥、焦虑不安、死亡变态反应,新斯的明,机制：抑制AchE活性对骨骼肌和胃肠道平滑肌选择性较高临床应用:重症肌无力；腹气胀和尿储留；解毒；阵发性室上速,其他易逆性抗胆碱酯酶药,吡斯的明：作用于新斯的明类似，但较弱，起效慢，作用时间长毒扁豆碱眼:较毛果芸香碱强，持久全身作用：中枢（先兴奋后抑制）胆碱酯酶水解失活，半衰期短临床应用：青光眼，抗胆碱药物中毒（阿托品，中枢抗胆碱药物中毒）选择性低，毒性大,其他易逆性抗胆碱酯酶药,依酚氯铵:诊断（显效快，作用时间短）加兰他敏：可穿透血脑屏障地美溴铵:青光眼，作用时间较长,中枢易逆性抗胆碱酯酶药,阿尔茨海默病的治疗多奈哌齐:improvecognitiveability利凡斯的明:neuropsychicsymptoms他克林:improvecognitiveability;livertoxicity,难逆性抗胆碱酯酶药,有机磷酸酯类，有机磷农药机制：AchE活性受抑，Ach堆积老化:磷酰化AchE单烷氧基磷酰化AchE（无法复活）,急性中毒,激动M受体：眼,腺体,呼吸道、消化道、泌尿道平滑肌激动NM受体:肌无力，抽搐，震颤，肌麻痹CNS:兴奋，不安，惊厥，抑制（意识模糊，共济失调，昏迷）激动NN受体:神经节兴奋其他多系统的并发症：心血管系统，神经系统等等,中毒诊断及防治,诊断有机磷农药接触史典型中毒症状和体征：流涎、大汗、瞳孔缩小和肌颤CHE测定预防,急性中毒的治疗,消除毒物：洗胃；导泻解毒药物阿托品：对抗M样症状；阿托品化（口干，皮肤干燥，肺部啰音消失，意识障碍减轻或出现轻度烦躁，体温逐渐升高，瞳孔散大，皮肤干燥，四肢末梢由冷变暖，心率）。阿托品化后，可将阿托品减量或拉长给药时间。AchE复活药：减轻N样症状；氯解磷定、碘解磷定,有机磷农药中毒,2001年1月11日羊城晚报（成都消息）37岁男性，因家庭纠纷喝乐果中毒。昏迷，每30分钟用5支阿托品，无效每10分钟用5支，无效每5分钟用10支，连续使