药物合成教学资料第二章烃化反应

第二章烃化反应,广东医学院药学院,定义：有机物分子中C、N、O上的H原子被烃基取代的反应用途：制备特定活性化合物制备官能团转化的中间体作为保护基、阻断基等烃基：饱和、不饱和、脂肪、芳香烃基,第一节反应机理C-OH（醇或酚羟基）变为-OR醚C-N(NH3)变为伯、仲、叔胺C-C,SN1SN2亲电取代反应,烃化试剂:卤代烷：RX最常用硫酸酯、磺酸酯醇,烯烃环氧烷：发生羟乙基化CH2N2：很好的重氮化试剂,应用：,丁卡因药效为普鲁卡因的10倍,学习重点,氧原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围;氮原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围;伯胺的制备方法;芳烃的C-烃化（F-C反应)历程、特点及影响因素;烯丙位、苄位、活性亚甲基化合物的C-烃化的反应历程及影响因素;,第二节氧原子上的烃化反应,醇的O-烃化酚的O-烃化醇、酚羟基的保护,一.醇的O-烃化,1.卤代烷为烃化剂：(Williamson反应)醇在碱的条件下与卤代烷生成醚,伯卤代烷RCH2X按SN2历程随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋向SN1,影响因素:a.RX的影响,b.醇的影响,c.催化剂,d.溶剂影响,过量醇（即是溶质又是溶剂）非质子溶剂：苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMSO无水条件下。质子性溶剂：有助于R-CH2X，但是RO-易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂。,副反应:,a.消除反应,2.磺酸酯类为烃化剂：,主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基,注意点：,芳磺酸酯的应用范围广泛，常用与引入相对分子量较大的烃基。,常用的硫酸酯类烃化剂硫酸二甲酯和硫酸二乙酯，通常只有一个烃基参加反应。,3.环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）,反应机理：,酸催化R为供电子基或苯，在a处断裂R为吸电子基得b处断裂产物,b.碱催化,SN2双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上,实例,实例,4.烯烃为烃化剂：,醇在碱的条件下与卤代烷生成醚醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烃结构中若无极性基团存在，反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，才能反应。吸电子基：,实例,5.其它烃化剂,醇：通常加酸作为催化剂，如：H2SO4H3PO4TsOHHCl气体,5.其它烃化剂,b.其它烃化剂：,二.酚的O-烃化,1.卤代烃作为烃化剂:,二.酚的O-烃化,2.烯烃作为烃化剂,二.酚的O-烃化,3.硫酸酯作为烃化剂,4.其它烃化剂,a.CH2N2活性甲基化试剂用于酚和羧酸的烃化，产生N2气，无其它副反应;后处理简单室温或低于室温反应，加热易爆炸,b.ROH/DCCDCC用于醇酚偶联,形成酚醚,c.多元酚的选择性烃化,c.多元酚的选择性烃化,分子内氢键在较温和的条件下不易被破坏,第三节氮原子上的烃化反应,氨及脂肪胺的N-烃化芳香胺及杂环胺的N-烃化氨基的保护,1.氨及脂肪胺的N-烃化与卤代烃反应机理：,影响因素：,伯胺的制备:,伯胺的制备:,Gabriel反应,Gabriel反应,应用范围较广，除少数活性较差的卤代芳烃之外，适于各种带伯卤代烃的取代基,Delepine反应,还原烃化,醛或酮在还原剂存在下与NH3、伯胺、仲胺的反应，氮上引入烷基的反应,还原烃化,特点,催化剂:Na/EtOHNa-Hg/EtOHZn-Hg/HCl常用HCOOHH2/Ni金属复氢化合物LiAlH4NaBH4,特点,N上引入的碳数与醛酮的碳数一致低级脂肪醛与NH3在H2/Ni条件下，得混合物（当C4，得伯胺，因为位阻的影响反应活性：醛酮脂肪族芳香族无立体位阻有立体位阻,eg,仲胺的制备:,1.仲卤代烃与NH3、伯胺反应得仲胺,仲胺的制备:,2.还原烃化（芳香醛效果好）当芳香醛与氨的摩尔比为2：1时，以兰尼镍为还原剂主要的仲胺,叔胺的制备,1.仲胺与卤代烃作用,叔胺的制备,仲胺+1mol醛或酮还原烃化;伯胺+2mol醛或酮还原烃化,第四节碳原子上的烃化反应,芳环上的烃化反应(付-克反应)炔烃的C-烃化格氏试剂的C-烃化羰基化合物-位C烃化,一.芳环上的烃化反应(付-克反应)反应式:,RX:烷基卤代烃,环烷基卤代烃芳环:苯环,芳杂环催化剂:AlX3,ZnCl2,FeCl3,SnCl4,HF,H2SO4,H3PO4,反应机理：碳正离子对芳环的亲电进攻,影响因素：,(1)RX(ROH、烯烃也可作烃化试剂）,a.当R相同时:RFRClRBrRI一般来说,卤代芳烃不反应b.当X相同时：RCH=CHCH2XPhCH2X(CH3)3CXR2CHXRCH2XCH3X,芳烃的结构,a有供电基取代的芳烃无供电基取代的芳烃引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻b多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，不发生付-克反应，可作为反应溶剂，但连有供电子基后可发生F-C反应,(2)含有-NH2、-NR2的苯环,一般不发生F-C反应,(3)催化剂,(3)催化剂,(3)催化剂,(4)溶剂,a当芳烃为液体时，可过量作为溶剂，如苯b非极性溶剂：CS2，CCl4，四氯乙烷等c中等极性溶剂二氯乙烷。四氯乙烷等d硝基苯、硝基甲烷都可作为反应溶剂,副反应:,(1)当烃基的碳原子数3时,发生异构化反应,温度升高,异构化比例增加。,副反应:,当烃基的碳原子数3时,发生异构化反应,温度升高,异构化比例增加。,(2)间位产物生成:当苯环上引入的烃基不止一个时,除了正常的邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。通常，较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，较高反应温度，生成不正常的间位产物。所以傅-克反应时间不宜过长，AlCl3用量不宜过大。,eg,二炔烃的烃化,1RIRBrRClRF中等分子量的卤化物好,仲、叔及位有侧链时易消除(强碱作用下)。,不易反应,需要无水操作，否则生成醇及醚等.例如：,二格氏试剂的C-烃化,“格氏试剂”是含卤化镁的有机金属化合物，由于含有碳负离子，因此属于亲核试剂，由法国化学家维克多格林尼亚（FranoisAugusteVictorGrignard）发现。格氏试剂在有机合成上十分有用，因而有多种市售格氏试剂存在。,历史,1900年，法国化学家维克多格林尼亚发现了格氏试剂；1912年，格林尼亚因这一贡献被授予诺贝尔化学奖一同得奖的是他的同事保罗萨巴蒂尔（PaulSabatier）。,结构,格氏试剂是共价化合物，镁原子直接与碳相连形成极性共价键，碳为负电性端，因此格氏试剂是极强的路易斯碱，能从水及其它路易斯酸中夺取质子，故格氏试剂不能与水，二氧化碳接触，需格氏试剂的制备和引发的反应需要在无水，隔绝空气条件下进行。RMgX,制备,格氏试剂一般由卤代烃与镁粉在无水乙醚或四氢呋喃（THF）中反应制得。格氏试剂可与醚或四氢呋喃中的氧原子形成络合物，制备过程必须在绝对无水无二氧化碳无乙醇等具有活泼氢的物质（如：水、醇、氨NH3、卤化氢、末端炔等）条件下进行。,应用,三羰基化合物-位C烃化,活泼亚甲基化合物的C-烃化,反应机理,影响因素：,（1）碱和溶剂的选择a.根据活泼亚甲基化合物的酸性，常用醇钠、醇钾。,（1）碱和溶剂的选择,b.如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，对于在醇中难于烃化的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等油溶剂中加入NaH或金属钠，生成烯醇盐再烃化。,（2）引入烃基的顺序,a当R=R时,分步进行,（2）引入烃基的顺序,b当RR时，当R、R为伯卤代烷，先大再小当R、R为仲卤代烷，先伯后仲当R、R为仲卤代烷，收率低，一般选用活性高的亚甲基化合物,（3）副反应,a脱卤化氢的副反应,（3）副反应,b脱烷氧羰基的副反应当换成苯基时，反应更易发生,c生成醚的副反应所以反应不易使用过量的RX,醛酮以及羧酸衍生物-C烃化,反应式,醛酮以及羧酸衍生物-C烃化,(2)机理,(3)影响因素,(3)影响因素,aRXb羰基化合物i醛的-C烃化少见，易发生Aldol缩合反应，但可采用烯胺法ii酯的-C烃化采用强碱，较弱的碱会发生Claisen缩合副反应iii不对称酮的-烃化,B为动力学控制产物,动力学取决于碱夺取H速度，碱中H位阻小原因：碱夺取位阻小的氢比夺取位阻大的氢的速度要快条件：非质子溶剂、强碱、酮不过量,A为热力学控制产物,原因：生成多取代烯醇热稳定，双键的稳定性随取代基的增加而增加条件：质子溶剂（有利于两中间产物通过质子交换平衡产物转换）或酮过量或采用较弱的碱B,烯胺的烃化,(1)结构,(2)制备：醛、酮+胺缩合,(3)性质：羰基-C、-C烯胺烃化,（4）影响因素,优点：,操作简单，原料易得，收率较高尤其适用于醛的-C烃化，用酸做催化剂，避免Aldol缩合无多烃化产物，只有单烃化产物不对称酮进行烃化时，取代产物发生在取代较少的c上,五、相转移催化,相转移催化（phasetransfercatalyzedreaction,PTC)，它是有机合成中最引人瞩目的新技术,（一）、相转移催化剂,常用的相转移催化剂可分为鎓盐类、冠醚类及非环多醚类三大类。1、对鎓盐类和冠醚类催化剂进行比较，认为鎓盐能适用于液液和液固体系，并克服了冠醚的一些缺点，例如鎓盐（Q+）能适用于所有正离子，而冠醚则有明显地选择性。鎓盐价廉，无毒。鎓盐在所有有机溶剂中可以各种比例溶解，故人们通常喜欢选用鎓盐作为向转移催化剂。,2.胺类不带电荷的催化剂,叔胺类也常用作相转移催化剂，多用在烷基化反应、卡宾的形成以及氰化和硫氢化等。叔胺类所以具有催化效果是由于在反应过程中，它首先转变成季铵盐的缘故。,3.冠醚类,冠醚类也称非离子型相转移催化剂。它们具有特殊的络和功能，它的化学结构特点是分子中具有（YCH2CH2）n重复单位；式中Y为氧、氮或其它杂原子，由于它们的形状似皇冠，故称冠醚。,4.非环多醚类,（二）、相转移催化反应历程,1.中性条件下的相转移催化反应历程季铵盐在两相反应中的作用，是使水相中的负离子（Y）与季铵盐正离子（Q）结合生成离子对Q+Y-，并由水相转移到有机相，在有机相中极迅速地与卤代烃作用生成RY和Q+X-,新形成的Q+X-回到水相，再与负离子Y结合成离子对后转到有机相。,Na+Y-+Q+X-水相,Q+Y-+RXQ+X-+RY有机相,由于通常应用高亲脂性的催化剂，这样Q在水相不以明显的浓度存在。如Q保留在有机相，而只是负离子通过界面进行交换，如下列的更为简单的历程。,2.碱性条件下的相转移催化反应历程,在强碱条件下，能进行各种不同转换，例如C烷基化反应O烷基化反应，N烷基化反应，异构化、H/D交换作用加成反应，消去反应，消除反应，水解反应等。,（三）、溶剂在固液相转移催化过程中，最常用的溶剂是苯、二氯甲烷、氯仿以及乙腈等。乙腈可以成功用于固液相系统，却不能用于液液系统，因为它和水互溶。在液液相转移系统中，即反应物为液体时，常用该液体作为有机相使用。原则上许多有机溶剂都可以用，但是溶剂与水不互溶，以确保离子对不发生水合作用，即溶剂化。,（四）、烷基化反应1.C烷基化反应碳碳键的形成在药物合成中占有重要地位，用来增长碳链。应用相转移催化进行C烷基化反应已很广泛。具有活泼氢的化合物的C烷基化反应，经典方法是在强碱如NaH，NaNH2，tC4H9OK，RONa等催化下，消除一个质子而形成碳负离子，再与卤代烃进行烷基化反应。,相转移催化的C烷基化反应机理,固液相转移催化方法进行C烷基化反应。例如以苯乙酸为原料，用浓硫酸二甲酯作为甲酯化试剂，在固体氢氧化钾存在下，用氯化三乙基卞铵（TEBAC）作为相转移催化剂，在二氯甲烷中回流，生成CC键，得到甲基苯乙酸甲酯。,当用鎓盐作为烷基化反应的催化剂时，烷基化试剂卤代烃的活泼顺序为:RClRBrRI苯和二氯甲烷是鎓盐相转移催化的良好溶剂。反应操作一般将反应物溶于有机溶剂中，在搅拌下滴加到有催化剂的50%NaOH水溶液中，反应完毕分离有机层，除去溶剂进行产物分离。,由氰乙酸甲酯合成丙戊酸类抗癫痫药中间体时形成的碳碳键，也可用固液相转移催化合成反应；收率可达96%。,蒽酮用卤代烃进行C烷基化时，也可不同程度地产生O烷基化反应。例如蒽酮在30%氢氧化钠水溶液中，以二氯甲烷为溶剂和氯化三乙基卞铵作相转移催化剂，用不同的卤代烃，收率和产物各部相同。,丙二酸酯、酮酯和氰基等化合物在反应过程中所含酯基容易水解，可用当量的四丁基溴化铵（TBAB）为催化剂，能得到较好的收率。,2.O烷基化反应利用相转移催化能合成醚类和酯类。相转移催化合成醚类具有操作简单，且反应速度和产率都有所提高。在两相条件下，醇或酚先与浓氢氧化钠溶液作用，失去质子而形成负离子，再与催化剂鎓离子形成离子对而转移到有机相与烷基化试剂反应。因为反应在非极性介质中进行，并与亲脂性的鎓离子形成离子对，避免了在一般条件下醇或酚的负离子的溶剂化作用，有利于反应的进行。醇或酚的负离子与较大的鎓离子形成离子对，其正负电荷的距离比醇钠或酚钠等离子对的正负电荷间距离大，所以前者的负离子的活性高于后者。,脂肪醇类在50%氢氧化钠溶液及四丁基碘化铵（TBAI）存在下，在石油醚中与硫酸二甲酯作用得到甲醚，收率6093%。,应用PTC也可以合成芳基烷基醚类。萘酚、硝基酚、邻苯二酚都能发生O烷基化反应。有萘酚与环氧氯丙烷制得4-19,再以异丙胺胺化，可合成肾上腺素受体阻断剂普萘洛心得安。,局部麻醉药普莫卡因合成的最后一步。,邻位香兰醛采用PTC进行甲醚化，使收率提高24%以上。,TEBA的催化机理,天麻素,3.N烷基化反应在药物合成中常遇到具有NH酸性功能基的化合物进行N烷基化反应。这种类型的化合物的酸性极弱，N烷基化反应通常需要用氨基钠在液氨中进行，或采用氢氧化钠在非质子传递溶剂中进行，反应条件苛刻。这类胺中氮原子与吸电子基结合在一起或与芳香基团相连接，可进行N烷基化反应。血管扩张剂1-（5-氧代已基）可可碱。,肾上腺素受体阻断剂酚妥拉明,抗焦虑药中间体2-烷胺基二苯甲酮的合成。用硫酸烷基酯在乙酸中用聚磷酸酯直接烷基化，得到单烷基化和双烷基化产物。如用PTC，