药理学精品教学(汕头大学)妊娠和哺乳期妇女用药-ydniu

妊娠和哺乳期妇女用药,背景,孕妇用药的普遍性：医师处方用药-82%自行购药服用-65%至少用过1种以上的药物-92%用过10种以上的药物-4%,焦虑、烦燥-镇静、安眠药环境污染、流产先兆-保胎药感染、感冒-抗生素妊娠高血压-降压、利尿药妊娠糖尿病-降糖药,背景,1949年-己烯雌酚（DES），预防“妊娠毒血症，早产、过期妊娠、死产及不明原因的新生儿死亡”。60年代，发现曾服己烯雌酚的孕妇所生的女儿青春期发生阴道腺病，甚至转变为阴道透明细胞癌。,用药安全的重要性,50年代链霉素-导致新生儿听神经损害抗甲状腺药物-导致新生儿甲状腺肿大,60年代“20世纪最大的药物灾难”反应停事件（Thaladomide，沙利度胺）1957年，西德研制，治疗妊娠反应（妊娠4-6周100mg即致）。效果很好，在全世界17个国家使用。反应停在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，且有安眠作用，但由于该药在正式投产前未经过严格的药理试验。,60年代前人们普遍认为，胎盘屏障作用可保护胎儿不受药物的影响。“反应停”改变了这一观点，唤醒大家重视孕期用药问题。,方舟子：“反应停”悲喜剧,/changingthefaceofmedicine/physicians/biography_182.html,FrancesOldhamKelsey,FrancesO.KelseyreceivesthePresidentsAwardforDistinguishedFederalCivilianServicefromPresidentJohnF.Kennedy,1962,“反应停”Distaval事件,1957年，“镇静催眠剂”德国上市；风靡欧洲各国和加拿大（联邦德国一个月卖出了1吨）；一美国小公司（梅里尔公司）获得“反应停”的经销权，1960年向FDA提出上市销售的申请；刚到FDA工作一个月的FrancesOldhamKelsey负责审批。她发现：“反应停”对人有非常好的催眠作用，但动物催眠效果不明显；FrancesOldhamKelsey坚持要有更多的研究数据；梅里尔公司非常不满；澳大利亚产科医生威廉麦克布里德在英国柳叶刀上报告“反应停”能导致婴儿畸形。从1961年11月起，“反应停”在世界各国陆续被强制撤回；梅里尔公司也撤回了申请；研发“反应停”的德国公司ChemieGrnenthal被迫倒闭（1.1亿西德马克）（三鹿奶粉事件-“三鹿重出江湖”）；肯尼迪总统于1962年8月2日授予她总统勋章。,合计：12，000-16，000,妊娠和哺乳期合理用药-保证母婴安全,妊娠期母体生理性改变,生理性指标改变程度心输出量增加3050心率增加20%子宫血流量增加95%肾血流量增加6080肝血流量增加75%血浆容量增加50%血浆蛋白浓度下降30%胃肠张力/运动下降30%肾小球滤过率增加50%,一、妊娠期药动学特点,（一）药物在妊娠母体内药动学,1、吸收胃酸分泌减少-弱酸性药物胃排空时间延长，胃肠道平滑肌张力减退，蠕动减慢减弱-口服药：吸收延缓，tmax延长，Cmax下降早孕频吐，口服吸收易受影响,2、分布：药物分布容积增加妊娠期血容量增加35-50%，血浆比红细胞增加多，血液稀释，无其他药代动力学变化时，血药浓度，则需要药量游离型药物比例-血浆白蛋白相对，蛋白结合位点，而很多蛋白结合部位被内分泌激素占据，故游离药物浓度。,体外试验游离型增加的常用药,地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，利多卡因，哌替啶，地塞米松，普萘洛尔，水杨酸，磺胺异嗯唑等,3、代谢（生物转化）：肝药酶活性，药量则须加大。如：苯妥英钠，苯巴比妥，卡马西平等4、排泄-经肾排除的药物消除加快心搏出量和肾血流量增加，肾小球滤过率增加。妊娠高血压症：肾功能受影响，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积。,（二）药物在胎盘的转运,在妊娠的整个过程中，母体-胎盘-胎儿“生物学和药代动力学”一体化胎盘-是将母体血和胎儿血隔开的屏障,1.转运部位：血管合体膜合体滋养细胞基底层+绒毛间质+毛细血管内皮药物转运与膜面积呈正相关，与厚度呈负相关随妊娠进展，面积增加，膜变薄，转运加快。,简单扩散:如CO2、O2、水、钠、钾等易化扩散:如葡萄糖等主动转运:如氨基酸、水溶性Vit、钙、铁等胞饮作用:如蛋白质类、病毒、抗体等膜孔/细胞间隙：少，分子量小于100可通过,胎盘药物转运方式,胎盘的有效膜面积、厚度、血流量影响药物转运早期：胎盘厚，药物难扩散；晚期：胎盘薄疾病影响胎盘转运，如合并子痫，糖尿病等全身性疾患，胎盘可能发生病理组改变，胎盘屏障受到破坏药物的脂溶性；药物分子的大小；药物的解离程度；与蛋白的结合力。,药物通过胎盘时的影响因素,药物在胎盘中的分布随着妊娠时间的增加，脐血流量增加，药物在胎盘内分布量增加代谢胎盘可代谢某些药物，药物活性降低,（三）药物在胎儿体内过程,1、吸收：胎盘屏障（大多数）（游离型药物）羊水肠道循环（胎儿吞饮羊水，使羊水中药物经胎儿胃肠道吸收，由尿排出）游离药物为主大部分经胎盘-脐静脉血转运的药物，在未进入胎儿全身循环前须过肝脏，因此胎儿体内也存在首过消除,2、分布肝内药物分布较多（60-80%血流入肝）血脑屏障较差（易进入中枢神经系统）血浆蛋白含量较低（进入组织的游离型药物增多）脂肪少（影响脂溶性药物分布）*脐静脉血还经门脉或静脉导管进入下腔静脉，到达右心房（药物肝内代谢减少），药物直达心脏和中枢神经系统的浓度增高。母体快速静脉给药时候应予以重视。,3、代谢（生物转化）肝脏酶活仅为成人的30%-60%种类少，活性低生物转化功能低，葡萄糖醛酸转移酶缺乏，对某些药物解毒能力差。如：水杨酸盐、氯霉素,4、排泄肾小球滤过率低，肾排泄功能差，易引起药物在胎儿体内蓄积。胎儿体内药物最终排除需依靠母体（主要消除方式-返回母体内消除）药物代谢产物（极性大，脂溶性低）-不易通过胎盘屏障，入母体速度降低，胎儿体内蓄积：如：地西泮的代谢物甲基地西泮（胎儿肝脏蓄积），沙利度胺,（四）药物对胎儿的影响,药物影响与胎龄的关系1.胚囊期2.胚胎期3.胎儿期,二、妊娠期临床用药,（一）不同孕期的用药特点,（二）妊娠期用药的临床评价,胎儿发育阶段可分为三个时期：1细胞增殖早期（胚囊期）-大约为受精后至18天左右，全或无。因此在受精后半个月以内，几乎见不到药物的致畸作用。,（一）不同孕期的用药特点,2器官发生期（胚胎期）药物致畸的敏感期。受精后3周至3个月（高敏感期为妊娠21-35天）胎儿心脏、神经系统、呼吸系统、四肢、性腺及外阴相继发育。如此期胚胎接触毒物，最易发生先天畸形。药物对胎儿的致略作用可表现为形态，也可表现为功能敏感期药物的致畸作用与器官形成的顺序有关,3胎儿期妊娠3个月至足月，胎儿发育最后阶段，器官形成大体完成。此期除中枢神经系统或生殖系统可因有害药物致畸外，其他器官多不致畸；但致畸因素长期作用也可影响胎儿的生理功能和发育成长。,（二）妊娠期用药的临床评价,1.药物对胎儿的危害-FDA根据动物实验和临床实践经验及药物对妊娠妇女的治疗获益和胎儿的潜在危险进行评估，将药物分为：,分类：A级：对孕妇安全。如青霉素钠。B级：对孕妇相对安全。如红霉素、磺胺类、地高辛、氯苯那敏等。C级：对孕妇权衡利弊后慎用。如硫酸庆大霉素、氯霉素、盐酸异丙嗪等。D级：是在万不得已时才可使用。如抗惊厥药苯妥英钠，链霉素等。X级：绝对禁止使用,A级：在有对照组的研究中，妊娠三个月的妇女未见到对胎儿危害的迹象（也没有对其后六个月危害的证据），这类药物可能对胎儿影响甚微。B级：在动物繁殖性研究中（并未进行孕妇的对照研究），未见到对胎仔的影响，在动物繁殖性研究中表现有副作用，这些副作用并未在孕妇妊娠头三个月得到证实，在以后六个月也无对胎儿危害的证据C级：在动物研究中证明它对胎仔有致畸或杀死胚胎的作用，但未在孕妇中进行研究或未在孕妇和动物并行的进行研究。本类药物只有在权衡了对孕妇的好处大于对胎儿的危害之后方可应用。D级：对胎儿肯定有害，但孕妇受到死亡威胁或患有严重疾病而使用其它药物无效，而此类药物对孕妇有绝对好处才可使用。X级：在动物和人类均可证实可使胎儿发生异常，本类药物禁用妊娠或将要妊娠的患者。,（一）妊娠全期禁用的药物,抗菌类四环素、链霉素、氯霉素、和霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素、环丙氟哌酸、氟哌酸、磺胺嘧啶抗疟药磷酸氯喹、奎宁、乙胺嘧啶抗癫痫药苯妥英钠、三甲双酮、扑癫酮、二苯基海因、反应停麻醉药海洛因、笑气、乙醚抗精神病药苯丙胺、丙咪嗪、氟哌啶醇、吩噻嗪类降压药二氮嗪、心得安、利血平抗凝药双香豆素、苯印二酮抗甲状腺药硫脲嘧啶、他巴唑、甲亢平、放射性碘降血糖药甲苯磺西脲、氯磺丙脲维生素类维生素A、D、K,3.孕激素孕激素类d4.降糖药胰岛素b氯磺丙脲d苯磺丁脲d5.甲状腺激素降钙素b,抗肿瘤药激素类药睾丸素、丹那唑、雌激素、孕激素、避孕药、肾上腺皮质激素其他酒精、吸烟（二）妊娠早期禁用药物强力霉素金霉素土霉素乙酰水杨酸非那西丁安定利眠宁眠尔通碳酸锂氯丙嗪苯丙胺丙嗪双香豆素华法令烟酰胺,（三）妊娠晚期禁用药物新生霉素复方磺胺甲基异恶唑法华令（四）孕期禁用的中药大黄芒硝黑白丑淡竹叶黄连地肤子谢干马齿苋丹皮犀角枳实厚朴丹参郁金五灵脂桃仁红花没药三棱王不留行皂角刺车前子通草木通滑石瞿麦白蒺藜代赭石蜈蚣附子肉桂牛膝鳖甲,表1妊娠头3个月用药参考,2.妊娠期用药原则：,单药有效则不联合用药有老药（疗效肯定）不用新药小剂量有效则避免大剂量早孕期间避免使用C、D类药物如病情急需用对胎儿有危害大的药物，先终止妊娠再用药,有A不选B类；选A、B不选C、D；无药可选才C、D,3.药物对胎儿的不良影响,1）畸形妊娠早期沙立度胺（反应停）-肢体、耳、内脏畸形雌激素ER、孕激素PR、雄激素AR-性发育异常叶酸拮抗剂如氨基蝶呤，可致颅骨和面部畸形、腭裂氮芥类（烷化剂）-泌尿生殖系异常，指趾畸形抗癫痫药（苯妥英钠、三甲双酮等）、抗凝药（华法林）、酒精等均能引起畸形,2）中枢抑制和神经系统损害妊娠期-镇静、安定、麻醉、止痛、抗组织胺类药物，可抑制胎儿神经的活动，并改变脑的发育产程中-麻醉剂（如乙醚、氯仿等）、镇痛药（如吗啡、哌替啶）、安定药（如地西泮），可引起胎儿神经中枢抑制及神经系统损害，娩出的新生儿呈现不吃、不哭、体温低、呼吸抑制、循环衰竭,3）溶血抗疟药、磺胺类、硝基呋喃类、解热镇痛药如氨基比林、大剂量脂溶性维生素K等，可引起溶血。4）出血妊娠后期孕妇使用双香豆素类抗凝药，大剂量苯巴比妥或长期服用阿司匹林治疗，可导致胎儿严重出血，甚至死胎。,5）其他不良影响氨基糖苷类抗生素-胎儿永久性耳聋、肾脏损害四环素-妊娠5个月后用，婴儿牙齿黄染，骨生长障碍噻嗪类利尿药-死胎，胎儿电解质紊乱，血小板减少氯喹-视神经损害，智力障碍、惊厥氯丙嗪-长期应用，视网膜病变过量Vit.D-新生儿血钙过高，智障缺乏Vit.A-白内障氯霉素-灰婴综合症,三、妊娠期常用药物,1、抗感染药物（1）抗生素-妊娠期间可安全使用的青霉素、第三、四代头孢菌素也广泛用于妊娠期，在妊娠期间血药浓度低，应增加剂量；子宫内感染时，应高剂量静脉给药红霉素，治疗支原体感染，因较难通过胎盘屏障，对胎儿影响不大克林霉素，常用于治疗羊水内厌氧菌感染,1、抗感染药物,1）抗生素-慎用氨基糖苷类抗生素：庆大霉素（C）、链霉素、卡那霉素（D）损害听神经氯霉素（D）-灰婴综合症（代谢差）四环素（D）-在妊娠4-5个月（胎儿骨和牙齿发育阶段）给四环素，可使骨和牙齿黄染，骨骼发育不全喹诺酮类（C）-动物实验影响关节发育磺胺类与甲氧苄啶-叶酸代谢抑制剂。复方磺胺甲噁唑在妊娠早期应用，出生缺陷发生率明显升高,（2）抗病毒药病毒唑（利巴韦林），不确定阿昔洛韦（B）、齐多夫定（C），治疗孕妇获得性免疫系统缺陷症（AIDS）效果明显,（3）抗真菌药克霉唑（B）、咪康唑（C）、两性霉素（B）、制霉菌素-白色念球菌感染（4）抗寄生虫药甲硝唑-有争议氯喹优于奎宁,1）抗高血压药：（5%10%并发高血压或子痫症）受体阻断剂（C）：普萘洛尔、阿替洛尔（半衰期长，对血压控制稳定）受体阻断剂（C）：哌唑嗪；钙拮抗剂（C）中枢作用降压药（B）：甲基多巴、可乐定禁用噻嗪类利尿药（C）-可致畸，可致水电解质平衡失调,2、作用于心血管系统的药物,2）抗心律失常药和强心苷：地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、维拉帕米（C类），治疗剂量未见致畸，但应注意观察病情，实施心脏监测，并及时调整剂量利多卡因（B）-高浓度可抑制新生儿中枢神经系统胺碘酮（D）-对胎儿心脏及甲状腺功能有影响，早期避免使用，仅用于其他药物治疗无效而危及生命的心律失常,3）抗凝血和溶血栓药：妊娠是一种高凝状态，静脉血栓是一种主要并发症；肺栓塞是孕妇死亡的常见原因香豆素类（X）-致畸、禁用肝素（C）-通不过胎盘屏障，对胎儿安全，但分娩时应减少剂量，同时监测凝血酶原时间，出血倾向可用鱼精蛋白对抗,1）镇痛药吗啡（B）能通过胎盘屏障，孕妇长期使用、吗啡成瘾者，新生儿可出现戒断症状哌替啶-对新生儿的影响与药量及用药至胎儿娩出时间的间隔有关，应避免引起新生儿呼吸抑制2）解热镇痛药非甾体类抗炎药-多属B、C类，后期（28周后）为D类，因干扰血小板血栓素A2合成，易引起产后出血,3、作用于神经系统的药物,3）麻醉药：产程中使用可致呼吸抑制，尽量缩短用药时间4）抗癫痫药：癫痫发作可致死产、小头畸形、智力迟钝本类药多为C、D类，可致先天畸形苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮、丙戊酮(D)均有致畸报道卡马西平(C)、苯二氮卓类-大发作首选（小剂量）乙琥胺-小发作5）抗惊厥：水合氯醛、硫酸镁地西泮（D）-可损害胎儿神经发育，唇裂、腭裂,1）糖皮质激素类：哮喘、结缔组织病、需要免疫抑制剂治疗的患者，常需使用糖皮质激素氢化可的松注射液-用于紧急状态泼尼松-支气管哮喘、胶原病治疗地塞米松-早产儿呼吸窘迫综合症（RDS）,4、影响内分泌及代谢药,2）性激素类药物：性激素：雄性、雌性激素均不能用（如乙烯雌酚）因孕激素不足致流产者，可选择天然孕激素(黄体酮)短期治疗3）降血糖：胰岛素（B）磺酰脲类-致畸双胍类-不良反应重，禁用,1）平喘药：氨茶碱类:急性发作时可选用肾上腺素2）止吐药：美克洛嗪、赛克利嗪（B）；异丙嗪、氯丙嗪（C）3）组胺受体阻断药-多属B、C类，潜在致畸，早期禁用4）维生素类大量VA-新生儿厌食、体重减轻、谷骨骼异常及脑、肾和眼畸形；颅内血压升高、呕吐、昏迷早期大量服用VC-影响胎儿新陈代谢VE-新生儿腹泻、腹痛、乏力,5、其他药物,四、分娩期临床用药,产程中镇痛药、麻醉药的应用：最常用：哌替啶（局部麻醉或硬膜外麻醉）不宜用：阿片类、吗啡类（中枢抑制，引起呼吸窘迫）,子宫收缩药,宫缩剂垂体后叶素、缩宫素小剂量子宫阵发性收缩大剂量子宫强直性收缩临床主要用于不完全流产、引产、产程中加强宫缩。用于催产时，如果产妇盆骨小，阴道黏连变性，胎儿大，分娩有困难者，用此类药引产有子宫破裂的危险，故禁用。适合用的产妇也要特别谨慎，一旦发现子宫收缩过强、过频，或胎心不好，应立即停用。,防止子痫抽搐药物,首选：硫酸镁（静脉滴注）解除痉挛、降低血压毒性反应：膝反射消失-全身肌肉张力降低-呼吸、心肌抑制-死亡*定期检查膝反射，呼吸16次/分，尿量25ml/h，24h尿量600ml，准备好钙拮抗剂，做好解毒准备,五、哺乳期临床合理用药,1、药物在乳汁中的排泄,大多药物能从乳汁排出，并能在乳汁中测出一般药物在乳汁中的浓度低，小于母亲摄取量的1%-2%。红霉素、卡马西平、地西泮和巴比妥酸盐等除外。,影响药物经乳汁进入婴儿体内的因素,1）母体的血浆药物浓度；2）药物从母体的乳汁中转运的能力；3）婴儿吸允的乳量一般，药物分子量利：停药/选用其他药物及治疗措施利弊：谨慎应用，小剂量，短疗程，注意不良反应,2、适时哺乳，防止蓄积避免应用长效药物、不联合用药用药时间最好在刚哺乳结束后，或下一次哺乳3-4h前3、非用不可，选好代替选择对母亲及婴儿危害及影响小的药物代替如：乳母患泌尿系统感染，以氨苄西林代替磺胺类药物4、代替不行，人工哺育若乳母必须使用某药，而此药定会对婴儿带来危害，考虑暂时采用人工喂养。,3、乳母禁用或慎用的药物,1.抗感染药物（1）青霉素(常用)：较少进入乳汁，偶尔造成婴儿过敏（2）红霉素（禁用）：乳汁中排泄量较大，静脉滴注时乳汁浓度较血药浓度高4-5倍（2）卡那霉素（禁用）：可致婴儿中毒（3）四环素（禁用或慎用）：可致婴儿永久性牙齿变色，进入乳汁的药物浓度低，但长期使用应停止哺乳（4）氯霉素（禁用）：灰婴综合症、骨髓抑制（5