第三章--系统性红斑狼疮.ppt

第三章系统性红斑狼疮,系统性红斑狼疮（SLE）是一种临床表现有多系统损害症状的慢性系统性自身免疫病，其血清具有以ANA（抗核抗体）为主的大量不同的自身抗体。病程以病情缓解和急性发作交替为特点。有内脏（肾、中枢神经）损害者预后较差。我国的患病率为1/1000，女性多见，尤其是2040岁的育龄女性。,病因一、遗传1.SLE患者第1代亲属中患SLE者8倍于无SLE家庭。单卵双胞胎患SLE者510倍于异卵双胞胎的SLE发病率。然而，大部分病例不显示有遗传性。,2.易感基因（1）SLE是个多基因病；（2）多个基因在某种条件（环境）下相互作用而改变了正常免疫耐受性而致病；（3）基因与临床亚型及自身抗体有一定相关性；（4）在实验动物中看到有保护性基因。,二、环境因素1.阳光紫外线使皮肤上皮细胞出现凋亡，新抗原暴露而成为自身抗原。2.药物、微生物病原体等。三、雌激素女性患者明显高于男性，在更年期前阶段为9：1。儿童及老人为3：1。,发病机制及免疫异常外来抗原引起人体B细胞活化，B细胞通过交叉反应与模拟外来抗原的自身抗原结合，并将抗原递呈给T细胞，T细胞刺激B细胞产生大量不同类型的自身抗体，造成组织损伤。,一、致病性自身抗体（1）IgG型，与自身抗原有很高的亲和力，如DNA抗体可以与肾组织直接结合导致损伤；（2）抗血小板抗体及抗红细胞抗体导致血小板和红细胞破坏，出现血小板减少和溶血性贫血；,（3）抗SSA（Ro）抗体经胎盘进入胎儿心脏引起新生儿心脏传导阻滞；（4）抗磷脂抗体引起抗磷脂抗体综合征（血栓形成、血小板减少、习惯性自发性流产），抗核糖体抗体与神经精神狼疮有关。,二、致病性免疫复合物SLE是一个免疫复合物病。免疫复合物在组织的沉积构成组织的损伤。本病免疫复合物增高的原因有：（1）清除免疫复合物的机制异常；（2）免疫复合物形成过多；（3）因免疫复合物的大小不当而不能被吞噬或排出。,三、T细胞和NK细胞功能失调SLE患者CD8T细胞和NK细胞功能失调，不能产生抑制CD4T细胞作用，因此在CD4T细胞刺激下，B细胞持续活化而产生自身抗体,病理本病的主要病理改变为炎症反应和血管异常。它可以出现在身体任何器官。受损器官的特征性改变为：（1）苏木紫小体（细胞核受抗体作用变性为嗜酸性团块）；（2）“洋葱皮”样病变，即小动脉周围有显著向心性纤维增生，明显表现于脾中央动脉，以及心瓣膜的结缔组织反复发生纤维蛋白样变性，而形成赘生物。如作免疫荧光及电镜检查，SLE几乎都可发现肾病变。,狼疮肾炎肾组织活动性指标,临床表现“Lupuscandoeverything”一、全身症状活动期患者多有全身症状。约90患者病程中出现发热，尤以低中度热常见，尚可有疲倦、乏力、体重下降等。,二、皮肤粘膜颊部蝶形红斑：最具特征性面部盘状红斑光过敏口腔溃疡指掌或甲周红斑,面部及躯干皮疹网状青斑：浅表皮肤血管炎脱发雷诺现象亚急性皮肤型红斑狼疮（SCLE）深层脂膜炎型,系统性红斑狼疮蝶型红斑,系统性红斑狼疮蝶型红斑,盘状红斑,系统性红斑狼疮双手血管样皮疹,雷诺现象,三、浆膜炎双侧中小量胸腔积液，中小量心包积液四、肌肉骨骼关节痛：指、腕、膝关节，伴红肿者少见。关节畸形少见。关节X线片多无关节骨破坏。肌痛、肌炎。股骨头坏死：少部分出现。,五、肾蛋白尿，血尿，管型尿，肾性高血压，肾功能不全。六、心血管心包炎：纤维素性心包炎或心包积液。有心前区疼痛或无症状。超声心动图有助于诊断。心肌损害：气促，心前区不适，心率失常。心电图有助于诊断。严重者可因心力衰竭而死亡。周围血管病变：血栓性血管炎,七、肺胸腔积液：中小量，双侧性狼疮肺炎：发热、干咳、气促，肺X线可见片状浸润阴影，多见于双下肺肺间质性病变肺动脉高压：多见于有肺血管炎或有雷诺现象者,八、神经系统神经精神狼疮：头痛、呕吐、偏瘫、癫痫、意识障碍；幻觉、妄想、猜疑等。有神经精神狼疮表现的均为病情活动者脊髓损伤：截瘫、大小便失禁腰穿：颅内压增高，脑脊液蛋白增高，白细胞数增高和葡萄糖量减少影像学检查对神经精神狼疮的诊断有帮助。注意与中枢神经系统的结核分枝杆菌及真菌感染鉴别,九、消化系统食欲不振、腹痛、呕吐、腹泻、腹水等血清转氨酶升高，肝不一定肿大，一般不出现黄疸急腹症：胰腺炎、肠坏死、肠梗阻。常是SLE发作或活动的信号有消化道症状者需首先除外继发因素如感染、药物不良反应等,十、血液系统贫血：溶血性贫血（10），Coombs试验阳性白细胞减少或淋巴细胞绝对数减少血小板减少无痛性轻或中度淋巴结肿大，以颈部和腋下多见，病理常为淋巴组织反应性增生，少数为坏死性淋巴结炎脾大,十一、抗磷脂抗体综合征（APS）动脉和（或）静脉血栓形成，血小板减少，习惯性自发性流产，血清不止一次出现抗磷脂抗体（APA）。SLE患者血清中可以出现抗磷脂抗体而不一定有抗磷脂抗体综合征,十二、干燥综合征（SS）唾液腺和泪腺功能不全十三、眼眼底变化：出血，乳头水肿，视网膜渗出物视神经：影响视力，致盲,实验室和其他辅助检查一、一般检查血常规尿常规血沉,二、自身抗体（一）抗核抗体谱1.ANA（抗核抗体）：是筛选结缔组织病的主要试验。敏感性高，特异性低。见于几乎所有SLE患者。2.抗dsDNA抗体：诊断SLE的标记性抗体之一。多出现在活动期，量与活动性密切相关。,SLE特异性抗体，与病情活动度相关。,抗dsDNA抗体,3.抗ENA抗体（1）抗Sm抗体：诊断SLE的标记性抗体之一。敏感性低，特异性达99。不代表疾病活动性（2）抗RNP抗体：阳性率40，特异性亦不高。与SLE的雷诺现象和肌炎相关。,（3）抗SSA（Ro）抗体：常见于亚急性皮肤型红斑狼疮（SCLE）、SLE合并干燥综合征及新生儿红斑狼疮的母亲。合并上述疾病时有诊断意义。（4）抗SSB（La）抗体：意义于抗SSA抗体相同。（5）抗rRNP抗体：代表SLE的活动，且提示有神经精神狼疮或其他重要内脏的损害,（二）抗磷脂抗体包括抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、梅毒血清试验假阳性等。（三）抗组织细胞抗体抗红细胞膜抗体；抗血小板相关抗体；抗神经元抗体（四）其他类风湿因子（RF），抗中性粒细胞胞浆抗体pANCA。,三、补体C3低下：SLE活动的指标之一C4低下：SLE活动的指标之一，C4缺乏。四、狼疮带试验用免疫荧光法检测皮肤的真皮和表皮交界处有否免疫球蛋白（Ig）沉积带。SLE阳性率为50，阳性代表SLE活动性。必须采取腕上方的正常皮肤作检查。,狼疮细胞,狼疮带试验,五、肾活检病理对狼疮肾炎的诊断、治疗和预后估计有价值。六、X线及影像学检查有助于早期发现器官损害颅脑CT、MRI：脑部梗塞性或出血性病灶的诊断高分辨肺部CT：早期肺间质病变的发现超声心动图：心包积液、心肌、心瓣膜病变、肺动脉高压,SLE脑病,诊断美国风湿病学会1982年诊断标准：（1）颧部红斑：平的或高起于皮肤的固定性红斑（2）盘状红斑：面部的隆起红斑，上覆有鳞屑。（3）光过敏：日晒后皮肤过敏。（4）口腔溃疡：经医生检查证实。（5）关节炎：非侵蚀性关节炎，2个外周关节。（6）浆膜炎：胸膜炎或心包炎。,（7）肾病变：蛋白尿0.5g/天或细胞管型。（8）神经系统病变：癫痫发作或精神症状。（9）血液系统异常：溶血性贫血或白细胞减少或淋巴细胞绝对值较少或血小板减少（10）免疫学异常：狼疮细胞阳性或抗dsDNA或抗Sm抗体阳性或梅毒血清试验假阳性。（11）抗核抗体阳性。上述有4项或4项以上阳性，即可诊断。特异性为98，敏感性为97。,鉴别诊断类风湿关节炎，各种皮炎，癫痫病，精神病，特发性血小板减少性紫癜，原发性肾小球肾炎。,病情的判断一、疾病的活动性或有急性发作,SLEDAI标准：抽搐（8分）、精神异常（8分）、脑器质性症状（8分）、视力下降（8分）、颅神经受累（8分）、狼疮头痛（4分）、脑血管意外（8分）、血管炎（8分）、关节炎（4分）、肌炎（4分）、管型尿（4分）、血尿（4分）、蛋白尿（4分）、脓尿（4分）、新出皮疹（2分）、脱发（2分）、发热（1分）、血小板减少（1分）、白细胞减少（1分）。根据患者前10天内是否出现上述症状而定分，凡总分在10分或10分以上者则考虑为疾病活动。,二、疾病的严重性依据于受累器官的部位和程度。例如出现脑受累表示病变严重；出现肾病变者，其严重性又高于仅有发热、皮疹者。三、合并症有肺部或其他部位感染、高血压、糖尿病等往往使病情加重,治疗治疗原则：活动且病情重者，予强有力的药物控制，病情缓解后，则接受维持性治疗。,一、糖皮质激素一般选用泼尼松、泼尼松龙或甲泼尼松。鞘内注射时选用地塞米松。对于不甚严重病例，可试用大剂量泼尼松或泼尼松龙每日1mg/kg，晨起顿服。若有好转，继续服至8周，然后逐渐减量，每12周减10，减至小剂量时（每日0.5mg/kg），在能控制SLE活动的前提下，加用免疫抑制剂。,注意长期使用激素的不良反应：向心性肥胖、血糖升高、高血压、诱发感染、股骨头无菌性坏死、骨质疏松等。激素冲击疗法：用于急性暴发性危重SLE，如急性肾衰竭、神经精神狼疮的癫痫发作或明显精神症状、严重溶血性贫血等。用法为，甲泼尼龙1000mg，溶于葡萄糖液中，缓慢滴注，每日1次，连用3天。接着改为上述大剂量泼尼松疗法。,二、免疫抑制剂常用的是环磷酰胺（CTX）或硫唑嘌呤。活动程度较严重的SLE，应给予大剂量激素和免疫抑制剂。,（一）环磷酰胺冲击疗法：每次剂量1016mg/kg，加入0.9氯化钠200ml内，静脉缓滴（超过1小时）。病情危重者每2周冲击1次，通常每4周冲击1次。冲击6次后，改为每3个月冲击1次，至活动停止后1年，停止冲击。口服疗法：每日2mg/kg，分2次口服。注意CTX的不良反应：胃肠道反应，脱发，肝损害，血白细胞减少。,（二）硫唑嘌呤每日口服2mg/kg。在SLE活动缓解数月后减量，酌情应用一段时间后，可停用。激素联合应用硫唑嘌呤效果不及CTX，适于中等度严重病例，脏器功能恶化缓慢者。不良反应相对较少，主要是骨髓抑制，肝损害，胃肠道反应等。注：大剂量激素连用免疫抑制剂治疗412周，如病情改善，在病情允许的情况下，宜尽快减至小剂量。,（三）环孢素如大剂量激素联合免疫抑制剂412周，病情仍不改善，应加用环孢素。每日5mg/kg，分2次服，3个月后，每月减1mg/kg，至每日3mg/kg维持治疗。主要不良反应为肾、肝损害。（四）麦考酚吗乙酯（MMF）：每日0.751.0g，分2次口服。副作用小。,（五）羟氯喹：每日400mg，分2次口服。对皮疹、关节痛及轻型患者有效。久服后可能对视力有影响。（六）雷公藤总苷：每日600mg，分3次口服。病情控制后可减量或间歇疗法，1个月为1个疗程。不良反应较大：对性腺的毒性（停经，精子减少），肝损害，胃肠道反应，白细胞减少等。,三、静脉注射大剂量免疫球蛋白（IVIG）每日0.4g/kg，静脉滴注，连用35天为一疗程。适用于病情严重而体质极度衰弱者和（或）并发全身严重性感染者。对危重的难治性SLE颇有效。,四、控制合并症及对症治疗（一）轻型以皮损和（或）关节痛为主，可选用羟氯喹（或）氯喹，辅以非甾体抗炎药。治疗无效时早用激素，每日予泼尼松0.5mg/kg。（二）一般型有发热、皮损、关节痛及浆膜炎、并有轻度蛋白尿者，宜用泼尼松每日0.51mg/kg。,（三）狼疮肾炎泼尼松每日1mg/kg或（和）甲泼尼龙冲击疗法。同时CTX冲击，待病情好转后改为口服或改用硫唑嘌呤。对CTX无效者可服用MMF或环孢素。肾功能不全者可采用透析疗法。,（四）神经精神狼疮甲泼尼龙冲击疗法和泼尼松每日1mg/kg，同时CTX冲击，鞘内注射地塞米松10mg及甲氨蝶呤（MTX）10mg，每周1次。有抽搐者同时给予抗癫痫药，降颅内压等支持对症治疗。（五）溶血性贫血或（和）血小板减少甲泼尼龙冲击和泼尼松每日1mg/kg，静脉注射大剂量丙种球蛋白。,（六）抗磷脂抗体综合征予抗血小板药及华法令。（七）缓解期病情控制后，需接受长期的维持性治疗。应使用不良反应最小的药物和用量最小的剂量。,五、一般治疗（1）进行心理治疗，使患者对疾病树立乐观情绪。（2）急性活动期需卧床休息，病情稳定的慢性患者可适当工作，但注意勿过劳。（3）及早发现和治疗感染。（4）避免使用可能诱发狼疮的药物，如避孕药（5）避免强阳光暴晒和紫外线照射。（6）缓解期才可做防疫注射。,SLE与妊娠没有中枢神经系统、肾或心脏严重损害，而病情处于缓解期达半年以上者，一般能安全妊娠，并产出正常婴儿。非缓解期SLE患者应避孕。妊娠前3个月应当停用环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤。妊娠可诱发SLE活动，特别在妊娠早期和产后6周。有习惯性流产病史或抗磷脂抗体阳性者，妊娠时应服低剂量阿司匹林（50mg/d）,预后目前1年存活率为96，5年约85，10年约75，20年约68。预后差者见于（1）血肌酐已升高；（2）高血压；（3）心肌损害伴心功能不全；（4）严重神经精神狼疮。死亡原因：死于SLE本身者约50，常见为肾衰竭、脑损害、心力衰竭；死于SLE并发症者约50，主要是感染。,狼疮肾炎,病理WHO将狼疮肾炎分型如下：（1）正常或轻微病变型（I型）：光镜下正常或轻微病变，免疫荧光和电镜检查系膜有异常：（2）系膜病变型（II型）（3）局灶增殖型（III型）（4）弥漫增殖型（IV型）（5）膜性病变型（V型）（6）肾小球硬化型（VI型）,临床表现随病情进展，出现大量蛋白尿和血尿、各种管型尿、氮质血症、肾性高血压晚期发生尿毒症。临床可表现为慢性肾炎型、肾病综合征型、急进性肾炎型实验室和其他检查尿常规肾组织活检,诊断在确诊SLE的基础上，如有持续性蛋白尿0.5g/24h，或多次尿蛋白3，或（和）细胞管型尿，则可诊断为狼疮肾炎。,治疗一、蛋白尿或（和）血尿而无高血压、氮质血症者每日口服泼尼松15mg。,二、肾病综合征型应