血脂异常动脉粥样硬化

MSD仅供内部交流学习使用,1,血脂异常与动脉粥样硬化基础与临床,医学部,MSD仅供内部交流学习使用,2,血脂,血浆（清）中的脂质=血脂主要是指胆固醇和甘油三酯脂质不溶于水，必须与蛋白质（载脂蛋白）和磷脂一起组织脂蛋白，才溶于血，被运送到各组织血脂代谢=血浆脂蛋白代谢高脂血症=高脂蛋白血症（血脂异常）,MSD仅供内部交流学习使用,3,提纲,血脂代谢与血脂异常动脉粥样硬化与冠心病NCEPATPIII指南糖尿病血脂异常血脂异常治疗药物临床研究简介,MSD仅供内部交流学习使用,4,血脂代谢,血脂的成分和生理功能脂蛋白的结构和分类胆固醇的代谢脂质转运系统,MSD仅供内部交流学习使用,5,血脂,中性脂肪,类脂,甘油三酯,胆固醇,磷脂、糖脂、固醇、类固醇,参与能量代谢,参与合成细胞浆膜、类固醇、胆汁酸,血脂组成成分,MSD仅供内部交流学习使用,6,脂质的生理作用,MSD仅供内部交流学习使用,7,血脂代谢,血脂的成分和生理功能脂蛋白的结构和分类胆固醇的代谢脂质转运系统,MSD仅供内部交流学习使用,8,甘油三酯和胆固醇必须与血液中的特殊蛋白质和极性类脂(如磷脂)一起组成一个亲水性的球状巨分子,才能在血液中被运输,并进入组织细胞。这种球状巨分子复合物就称作脂蛋白。亲水表层：载脂蛋白、磷脂和胆固醇疏水内核：胆固醇酯、甘油三酯脂蛋白绝大多数是在肝脏和小肠组织中合成,并主要经肝脏进行分解代谢。,脂蛋白的结构,MSD仅供内部交流学习使用,9,0.95,1.006,1.02,1.10,1.15,1.20,20,40,60,80,500,直径(nm),5,10,VLDL,HDL2,乳糜微粒,LDL,HDL3,CM,IDL,Lp(a),CM残粒,密度(g/ml),脂蛋白按照密度和直径进行分类,MSD仅供内部交流学习使用,10,各类脂蛋白的组成成分特点,MSD仅供内部交流学习使用,11,富含TG脂蛋白(CM，VLDL),MSD仅供内部交流学习使用,12,富含胆固醇的脂蛋白（LDL/HDL),MSD仅供内部交流学习使用,13,小而密的低密度脂蛋白,LDL还可以分为LDL1、LDL2、LDL3和LDL4亚类其中LDL3和LDL4亚类相对于另外两种更小、更密小而密的LDL被认为更容易导致动脉粥样硬化更容易穿透动脉内皮，在动脉壁沉积更易被氧化,MSD仅供内部交流学习使用,14,LP(a),LDL共价结合糖蛋白apo(a)升高的LP(a)与早期心梗有关，并且是动脉粥样硬化性血管疾病的危险因子,MSD仅供内部交流学习使用,15,血脂代谢,血脂的成分和生理功能脂蛋白的结构和分类胆固醇的代谢脂质转运系统,MSD仅供内部交流学习使用,16,肠道内胆固醇吸收,1000mg,依折麦布,ACAT=acyl-coenzymeA:cholesterolacyltransferase;NPC1L1=Niemann-PickC1Like1AdaptedfromChampePC,HarveyRA.InBiochemistry.2nded.Philadelphia:LippincottRaven,1994;GinsbergHN,GoldbergIJ.InHarrisonsPrinciplesofInternalMedicine.14thed.NewYork:McGraw-Hill,1998:21382149;ShepherdJEurHeartJSuppl2001;3(supplE):E2E5;HopferU.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:10821150;DavisJPetalGenomics2000;65:137145.,树脂类,植物固醇,ACAT抑制剂,饮食胆固醇,胆汁中的胆固醇,肠腔中的胆固醇,胆汁酸,胆固醇微团,胆固醇转运蛋白,胆固醇,胆固醇酯,肠粘膜细胞内,乳糜微粒,300700mg,MSD仅供内部交流学习使用,17,依折麦布治疗后的NPC1L1(/)(+/+)小鼠的胆固醇吸收状况,*p20%)LDL-C目标值2.6mmol/L,2+危险因素(10年患冠心病的风险1020%)LDL-C目标值3.4mmol/L,2+危险因素(10年患冠心病的风险10%)LDL-C目标值20%。,【冠心病和冠心病等危症】,MSD仅供内部交流学习使用,52,【LDL-C以外冠心病的主要危险因素】,吸烟高血压(BP140/90mmHg或正在接受抗高血压治疗）低HDL-C(40mg/dl)早发冠心病家族史男性直系亲属55岁患CHD女性直系亲属65岁患CHD年龄(男性45岁;女性55岁)HDL-C60mg/dl作为“负性“危险因素;如果存在，则从总危险因素中减掉一项.,MSD仅供内部交流学习使用,53,【ATPIII(2004)危险分层】,GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239,MSD仅供内部交流学习使用,54,基于近来临床试验的证据建议修改的ATPIII在不同危险类别治疗性生活方式改变和药物治疗的目标值和切点（mg/dL）,GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239,MSD仅供内部交流学习使用,55,【甘油三酯水平的分类】,ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults.JAMA2001;285:2486-2497.,MSD仅供内部交流学习使用,56,【血清HDL-C水平的分类】,ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults.JAMA2001;285:2486-2497.,MSD仅供内部交流学习使用,57,特殊性脂质异常甘油三酯轻中度升高,TG200499mg/dL(2.265.63mmol/L)主要目标：LDL-C达标非-HDL胆固醇:次级目标非-HDL胆固醇=VLDL-C+LDL-C=(总胆固醇HDL-C)非-HDL胆固醇目标值:LDL-C目标值+30mg/dL(0.8mmol/L),NCEP,AdultTreatmentPanelIII.JAMA.2001;285:2486-2497.,MSD仅供内部交流学习使用,58,特殊脂质异常甘油三酯明显升高,治疗极高TG500mg/dL(5.64mmol/L)治疗的目标:预防急性胰腺炎通常需服用贝特类或烟酸类尽快降低TG,NCEP,AdultTreatmentPanelIII.JAMA.2001;285:2486-2497.,MSD仅供内部交流学习使用,59,特殊性脂质异常:低HDL-C,HDL-C40mg/dL(1.03mmol/L)的处理治疗的首要目标是LDL-C达标减轻体重，增加体力活动(如果存在代谢综合征)非HDL-C是治疗的次级目标(如果TG200mg/dL)可考虑他汀类合用贝特类或烟酸类(对于冠心病或冠心病等危症),NCEP,AdultTreatmentPanelIII.JAMA.2001;285:2486-2497.,MSD仅供内部交流学习使用,60,【学习内容】,血脂代谢与血脂异常动脉粥样硬化与冠心病NCEPATPIII指南糖尿病血脂异常血脂异常治疗药物临床研究简介,MSD仅供内部交流学习使用,61,【糖尿病：冠心病等危症】,HaffnerSMetal.NEnglJMed.1998;339:229-234.,7年心梗发生率,发病率(%),3.5,18.8,20.2,45.0,P989850清除半减期(小时)321.21.814,主要的代谢P450同工酶,MSD仅供内部交流学习使用,82,临床常见，影响患者的治疗依从性可能属于他汀类药物的类效应转氨酶3倍(ULN)1发生率10倍ULN（伴或不伴肌肉症状）肌炎:肌肉症状伴CK升高横纹肌溶解:肌肉细胞坏死NCEP:CK10倍ULN伴肾脏损伤FDA:CK50倍ULN伴脏器损伤,BaysH.AmJCardiol.2006;97:6C-26C,【他汀类药物肌肉不良反应的定义】,MSD仅供内部交流学习使用,85,高龄（特别是80岁，女性多见）体型瘦小，体质虚弱合并多系统疾病（如慢性肾衰竭，特别是病因为糖尿病）围手术期同时服用多种药物大量饮用葡萄柚汁（1夸脱/天）酗酒,易发生肌病的高危因素,Circulation2002;106:1024-1028,MSD仅供内部交流学习使用,86,贝特类(吉非罗齐)烟酸华法令地高辛维拉帕米胺碘酮环孢素他克莫司,氟康唑红霉素HIV蛋白酶抑制剂萘法唑酮抗抑郁药(舍曲林)抗组胺类药物地西泮西柚汁,VaughanCJ,GottoAMJr.Circulation.2004;110:886-892,【与他汀类药物存在相互作用的常见药物】,MSD仅供内部交流学习使用,87,【学习内容】,血脂代谢与血脂异常动脉粥样硬化与冠心病NCEPATPIII指南糖尿病血脂异常血脂异常治疗药物临床研究简介,MSD仅供内部交流学习使用,88,NCEPATPIII2001,NCEPReport2004,NCEPATPI1988,NCEPATPII1994,终点研究,早期研究,血管造影研究,Meta分析,ATPIII后五大研究,HPS2002ALLHAT2002PROSPER2002ASCOT-LLA2003PROVEIT2004CARDS2004,ThirdJointEuropean2003,SecondJointEuropean1998,FirstJointEuropean1994,Framingham1981AtherosclerosisStudyGroup1984LRC-CPPT1984MRFIT1986CoronaryDrugProject1986HelsinkiHeartStudy1987,CLAS1987FATS1990POSCH1990LifestyleHeartTrial1990STARS1992,Holme1990Rossouw1991,4S1994WOSCOPS1995CARE1996LIPID1998AFCAPS/TexCAPS1998VA-HIT1999,1980s,1990s,2000s,TNT2005IDEAL2005,【血脂异常临床研究的发展历程】,MSD仅供内部交流学习使用,89,他汀类具有里程碑意义的临床试验（ATPIII之前）,高CHD危险病人,高危CHD患者,主要CHD患者（中等胆固醇水平）,CARELIPID(普伐他汀),4S(辛伐他汀),WOSCOPS(普伐他汀),AFCAPS/TexCAPS(洛伐他汀),低C