免疫应答的分子机制(研).ppt

免疫应答的分子机制,第一节免疫应答概述,免疫应答是指机体免疫系统受抗原刺激后，淋巴细胞特异性识别抗原分子，发生活化、增生、分化或无能、凋亡，进而表现出一定生物学效应的全过程。免疫应答最基本的生物学意义是识别“自己”与“非己”，并清除“非己”的抗原性物质，以保护机体免受抗原异物的侵袭。,正常免疫应答,异常免疫应答,正应答,负应答,体液免疫应答,细胞免疫应答,自身耐受,自身免疫,超敏反应,免疫缺陷,免疫应答类型,免疫应答的一般规律,免疫应答的物质基础和场所免疫细胞相互作用（物质基础）外周免疫器官（场所）免疫应答的基本过程感应阶段、增生和分化阶段、效应阶段。,免疫应答的基本过程,第二节T细胞介导的免疫应答,T细胞介导的免疫应答又称细胞免疫TCR的T细胞是参与特异性免疫应答的主要细胞群,双识别即TCR识别具有双重特异性，既识别抗原肽表位，也识别自身MHC分子多态性部位链可变区的CDR1和CDR2结构域识别并结合MHC分子和抗原肽的两端；CDR3结构域识别并结合位于抗原肽中央的T细胞表位CD4+T细胞识别抗原肽-MHCII类分子复合物；CD8+T细胞识别抗原肽-MHCI类分子复合物,T细胞特异性识别抗原,免疫突触（T细胞突触）,概念：是指T细胞在和抗原提呈细胞识别结合的过程中，多种跨膜分子聚集在富含神经鞘磷脂和胆固醇的“筏”状结构上，并相互靠拢成簇，形成细胞间相互结合的部位。,组成：TCR-抗原肽-MHC复合物、T细胞膜辅助分子（如CD4和CD8）和相应配体、细胞黏附分子。功能：增强TCR与抗原肽-MHC复合物相互作用的亲和力和促进T细胞信号分子转导。,免疫突触（T细胞突触）,（一）T细胞与APC的非特异结合,T细胞利用细胞表面的黏附分子（LFA-1、CD2）与APC表面相应配基（ICAM-1、LFA-3）结合。这种结合是可逆而短暂的,仅是为T细胞表面TCR提供特异性识别和结合抗原肽的机会。,T细胞识别抗原的过程,T细胞识别抗原的过程,TCR一旦遭遇特异性抗原肽则发生特异性结合CD3分子传递特异性识别信号CD4和CD8是TCR识别抗原的辅助受体，分别识别MHCII类分子和MHCI类分子,（二）T细胞与APC的特异性结合,T细胞活化的信号要求,T细胞的第一激活信号TCR结合抗原肽-MHC复合物，CD4、CD8分别识别MHC-II和MHC-I分子T细胞的第二激活信号又称共刺激信号B7/CD28LFA-3/CD2LFA-1/ICAM-1VLA-4/VCAN-1细胞因子促进T细胞充分活化（IL-1、IL-2、IL-6、IL-12）,活化的T细胞还表达CTLA-4，后者的配基也是B7-1和B7-2。但与CD28分子的作用相反，CTLA-4与配基结合后可向T细胞发出抑制信号。若TCR特异性识别并结合抗原肽的过程中缺乏共刺激信号，则导致T细胞失能,T细胞活化的信号要求,T细胞活化的胞内分子机制,受体交联抗原+TCR使TCR位置和构型发生改变，TCR发生聚集，即受体交联。TCR胞外部分与抗原肽特异性结合，胞内部分太短；CD3是重要的信号转导分子受体交联导致细胞膜的离子通道开放；受体（CD3、CD4/CD8）胞内段相互接触，活化胞内信号蛋白和酶。PTK（蛋白酪氨酸激酶）活化,T细胞活化的胞内分子机制,转录因子活化活化的转录因子与相关基因的调控区结合，通过增强启动子的活性而促进基因转录T细胞内基因活化TCR识别抗原肽后，启动胞内活化信号传递，激活胞内一系列酪氨酸酶和多种细胞因子基因，从而推动细胞进入分裂周期，出现克隆扩增并向效应细胞分化。,受体交联,PTK活化,转录因子活化,相关基因转录,MAP激酶活化途径,PLC-活化途径,T细胞的增殖、分化,多种细胞因子参与的增殖分化过程，其中IL-2是最重要的T细胞增殖因子CD4+T细胞的增殖分化CD8+T细胞的增殖分化Th细胞非依赖性Th细胞依赖性,T细胞介导的效应,分别由CD4+Th和CD8+CTL细胞介导,细胞毒作用过程分三时期效-靶细胞结合：特异性识别靶细胞表面的Ag肽-MHC-I类复合物CTL的极化：细胞内亚显微结构和胞质颗粒向效-靶细胞接触部位重新排列和分布致死性攻击：靶细胞裂解死亡或凋亡,CTL细胞杀伤靶细胞的机制,Tc细胞杀伤靶细胞的机制,穿孔素和颗粒酶途径穿孔素由T细胞和NK细胞产生，存在于细胞的胞浆颗粒中。穿孔素从颗粒中释放后，在Ca2+存在下，与靶细胞膜结合并聚合形成跨膜通道，最终介导靶细胞裂解。颗粒酶是存在于T细胞和NK细胞的胞浆颗粒中的一类丝氨酸蛋白酶，在介导靶细胞凋亡中起重要作用。,Tc细胞杀伤靶细胞的机制,Fas(CD95)/FasL途径激活的Tc细胞迅速表达FasL与靶细胞表面的Fas结合，激活细胞内凋亡基因，介导靶细胞凋亡。,Tc细胞杀伤靶细胞的其它机制,分泌TNF-激发Ca2+依赖性的拓扑异构酶和核酸酶释放TNF相关蛋白,Tc细胞杀伤靶的特点,具有特异性受MHC-I类分子限制可连续杀伤靶细胞，杀伤效率高,CD4+Th1介导的细胞免疫效应,Th1细胞通过产生多种细胞因子，发挥效应,Th1细胞诱生IFN-激活MCD40L-CD40,Th1细胞产生IL-3、GM-CSF新M生成TNF-、TNF-促M黏附、游走,Th1细胞对巨噬细胞的作用,Th1细胞对淋巴细胞的作用,产生IL-2，促进Th1细胞、CTL等增殖，从而放大免疫效应促使B细胞产生具有强调理作用的抗体,Th1细胞对中性粒细胞的作用,产生LT、TNF-，活化中性粒细胞，促进其杀伤病原体,抗感染胞内感染的病原体抗肿瘤Tc细胞作用免疫损伤参与DTH、移植排斥反应、自身免疫病,T细胞效应的生物学意义,第3节B细胞介导的免疫应答,又称体液免疫（humoralimmunity）,二、B细胞对TI抗原的应答,TI抗原（某些细菌多糖、多聚蛋白及脂多糖）可直接激活未致敏B细胞，无须T细胞辅助。TI抗原分为TI-1和TI-2抗原。TI-1抗原诱导的B细胞应答高浓度TI-1抗原（丝裂原）可诱导多克隆B细胞增生和分化；而低浓度TI-1抗原还需与BCR结合，故只能使相应B细胞克隆活化。TI-1抗原单独不能诱导Ig类别转换、抗原亲和力成熟及记忆B细胞形成。,TI-2抗原诱导的B细胞应答TI-2抗原多属细菌胞壁与荚膜多糖成分，具有高度重复的结构。使成熟的抗原特异性B细胞的SmIg发生广泛交联。生理意义：多数胞外菌含有胞壁多糖成分能抵抗吞噬，TI-2直接诱导抗体产生，抗体与细菌结合发挥调理作用，促进吞噬。,B细胞对TI抗原的应答,TI-2抗原，有多个重复排列的抗原决定簇使受体交联,B细胞对TD抗原的特异性识别BCR复合物是识别的基础，BCR识别的抗原无须APC细胞进行加工处理。BCR识别抗原有两个作用：BCR特异性结合抗原，Ig、Ig传递活化信号通过受体介导的胞吞作用摄取抗原，并进行加工、处理和提呈。,B细胞对TD抗原的免疫应答,B细胞活化需要的信号,B细胞活化的第一信号BCR直接识别抗原产生的信号B细胞共受体的作用CD19/CD21/CD81/Leu13形成B细胞活化共受体CD32对第一活化信号转导的负调节作用,B细胞活化需要的信号,B细胞活化的第二信号最重要的是CD40/CD40L，可诱导静止期B细胞进入细胞增生周期；可介导B淋巴细胞瘤细胞发生凋亡；可抑制生发中心的B细胞发生凋亡。,Ag+BCR,Src家族激酶磷酸化,Ig/的胞浆区ITAM磷酸化,PLC活化途径,B细胞被激活,SyK被募集并磷酸化,MAP激酶活化途径,转录因子活化,BCR交联介导的信号转导途径,TH细胞与B细胞的相互作用,TH细胞的激活初次免疫应答由DC负责摄取处理抗原；再次免疫应答由B细胞内吞抗原，将抗原加工处理成小肽片段，以MHCII-Ag形式提呈给TH细胞。TH细胞提供B细胞第二活化信号活化的T细胞表达CD40L与B细胞表面CD40分子结合产生第二活化信号。,TH细胞对B细胞应答的辅助作用,TH细胞产生细胞因子的作用激活的Th细胞产生多种细胞因子，如IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等，辅助细胞活化、增生、分化。,B细胞在生发中心的分化成熟,生发中心B细胞可发生体细胞高频突变、受体编辑、Ig类别转换、抗体亲和力的成熟及记忆B细胞形成等变化,体细胞高频突变和Ig亲和力成熟,体细胞高频突变,在每次细胞分裂中，IgV区基因中大约每1000个bp中就有一对发生突变。这种点突变会导致突变的Ig分子。体细胞高频突变在抗原诱导下发生。构成产生B细胞的BCR多样性及体液免疫应答的多样性。,Ig亲和力成熟（affinitymaturation),只有那些表达高亲和力抗原受体的B细胞，才能有效地结合抗原，并在抗原特异的Th细胞辅助下增殖，产生高亲和力的抗体。,抗原受体编辑（recepotorediting),Ig类型转换（Igclassswich),抗原激活B细胞后，膜上表达和分泌的Ig类别会从IgM转换成IgG、IgA、IgE等其它类别或亚类的Ig，即Ig的V区不变C区发生转换，这种现象称类别转换。,生发中心中存活下来的B细胞，或分化发育成浆细胞。或成为记忆细胞离开生发中心。,生发中心B细胞的转归,抗体产生的一般规律,个体发育中Ig产生的规律；初次免疫应答和再次免疫应答的规律。,初次应答（primaryimmuneresponse）,潜伏期：指抗原刺激后至检出抗体前的阶段对数期：抗体量呈幂次方增加。平台期：血清中抗