新农药创制的方法PPT课件

1,.,农药创新方法及要素,李玉峰,.,2,Contents,农药创制的必要性农药创新的方法几个农药品种的创制经纬我国农药创新须要克服的问题,.,3,一、农药必须创新,防治农业有害生物的方法：人工防治；物理机械防治；农业防治；生物防治；化学防治；综合防治。20世纪，化学防治占据了主导的地位。传统化学农药的负面影响：选择性差、药效一般、环境影响1992年有一报导，十二只怀孕的北极熊只有五只生产小熊。北极熊的食物是海豹，海豹的食物是大鱼，大鱼的食物是小鱼，小鱼吃虾，虾吃海藻，在这过程中，DDT、PCB和其它油溶性化学药剂浓缩三十亿倍左右；爱斯基摩人吃鱼和熊，因此是全地球人类体内化学污染最严重；加拿大北岛的Innuit人，免疫功能已失效，儿童们长期耳炎，经注射疫苗，如天花、麻疹、水痘，也无法产生抗体。,.,4,二十一世纪对新农药的要求,活性高非靶标生物安全环境友好,.,5,农药的抗性问题,农药中杀虫剂的抗性间题出现最早,研究较多,杀菌剂只是在大量使用内吸剂和抗菌素以后开始突出，除草剂、杀鼠剂也有不断出现抗性事例。20世纪四类主流杀虫剂：有机磷类、氨基甲酸酯类、拟除虫菊酯和烟碱类的抗药性屡见报道。,.,6,自从大量使用有机氯、有机磷剂以来,抗性昆虫的种类急骤增加。据不完全统计,至1969年全世界对药剂产生抗性的害虫已达228种,与1958年比增长近9倍,至1981年高达414种,它包括农业、林业、贮粮、牲畜等方面的害虫，涉及双翅目、鳞翅目、鞘翅目、壁虱类、同翅目等。范围之广,令人瞠目。昆虫遗传因素、生物因素及施药情况等三个方面所决定。如昆虫的世代周期、每一世代繁殖的数量以及昆虫种群的迁移流动范围等等,都会影响杭性发展的快慢。对人为的施药种类、方法等等,同样也是复杂多变的有的药剂长期使用,产生抗性快慢很不一样,如DDT对欧洲玉米螟防治15年后防效不低，而家蝇产生抗性品系就很快。,.,7,抗性的可能原因,前适应学说:昆虫种群中存在与使用药剂无关的抗药性个体,由于使用药剂,强者生存,弱者淘汰,经过重复选择与繁殖,尔后形成抗性品系。抗性是生理生化机制不同的表现,即由抗性基因来决定的可以遗传的一种特性。后适应学说:杀虫剂既是致突变剂,又是选择剂。昆虫接触杀虫剂后,由于长期适应的结果,产生了获得性遗传,目前还没有得到证实,但也没有被否定。单一抗性、交互抗性、负交互抗性,.,8,创新的必然性,传统农药必须革新抗性的复杂性须要发现新靶标农药创新意味着自主知识产权，意味着丰厚的利益创新意味着科技整体的发展、进步，代表着国家的科技水平、实力,.,9,二、新农药创制方法,1、天然产物为研究对象生物源农药植物源、动物源、微生物源农药植物源：除虫菊、氨基甲酸酯、鱼藤酮、印楝素、烟碱等动物源：昆虫激素及其类似物（蜕皮激素、保幼激素、性激素、集合激素）、农用抗菌素、沙蚕毒素、大蒜素、植物生长激素等微生物源：井冈霉素、阿维菌素、苏云金杆菌、赤霉素、春雷霉素等,.,10,微生物源农药的类型,细菌类苏云金杆菌：棉铃虫、小菜蛾、松毛虫、玉米螟等20多种害虫真菌类绿僵霉：生长中释放环状六肽毒素，可致使200多种昆虫虫体瘫痪，肌肉松弛。但工业化生产技术未解决。放线菌链霉素：该放线菌可产出多种农用抗生素春雷霉素：稻瘟病南昌霉素、浏阳霉素顽固害虫(小菜蛾、蓟马等)高效,.,11,毒扁豆碱氨基甲酸酯类杀虫剂的源头,西非生长的豆科植物毒扁豆中的剧毒物质毒扁豆碱,1953年，美国联合炭化公司研制，代谢物有致癌作用。,.,12,呋喃丹七十年代，高毒性,灭多威七十年代，中毒,涕灭威七十年代，中毒,.,13,丙硫克百威七十年代，中毒,丁硫克百威七十年代，中毒,.,14,茚虫威1992年杜邦公司开发2001年正式上市,杀虫机理：钠离子通道抑制剂其它属于胆碱酯酶抑制剂低毒性、高活性在美国、澳大利亚等国家作为“降低风险产品”,.,15,植物源农药鱼藤酮的研究进展,来源：鱼藤属植物的根部，三大传统植物性杀虫剂之一（发现于1848年）。作为杀虫剂、杀螨剂、鱼毒使用了150年。类似物：至今发现近50种。对昆虫尤其是菜粉蝶幼虫、小菜蛾和蚜虫具有强烈的触杀和胃毒两种作用。鱼藤酮使害虫细胞的电子传递链受到抑制，从而降低生物体内的ATP水平最终使害虫得不到能量供应，然后行动迟滞、麻痹而缓慢死亡。,.,16,鱼藤酮类物质的分离、结构鉴定,1932年，Butenandt研究小组，Laforge小组和Takei小组分别报道了鱼藤酮(1)的平面结构1961年，Btichi和Crombiet对鱼藤酮进行详尽地臭氧分解和氧化，在对其降解产物进行详细分析和测定后。确定了手心中心的绝对构型。1973年，Carlson等利用核磁共振谱仪，通过对鱼藤素(6)和羟基鱼藤素(7)在不同氘代溶剂中氢的化学位移和偶合常数的详细分析后推测出它们的绝对构象。1975年，Bates等通过单晶衍射确定鱼藤酮(1)的晶体结构，也进一步验证了Bfichi和Crombie所提出的绝对构象，,.,17,鱼藤酮类物质的获得及生物活性,1972年，Cheng等对鱼藤酮进行了光降解试验，并对其降解产物进行了分离鉴定，共得到7个类鱼藤酮化合物在进行降解产物毒性试验中发现，其毒性均比鱼藤酮的毒性低,.,18,1993年Mcphall研究小组为了寻找具有抗肿瘤活性的天然产物，在对Leguminosae用氯仿提取有效成分时，发现了6个新的类鱼藤酮化合物，它们分别是1922，46，47，并得到化合物21的单晶结构,.,19,同年，Konoshima小组也为了进一步寻找具有抗肿瘤活性的天然产物，对北美的植物进行了研究，并分离出6个类鱼藤酮化合物它们分别足7，19，20，22，46,47.,.,20,1999年，Casida小组接着对cub6树脂中的微量物质进行了分离并鉴定，得到25个微量类鱼藤酮化合物其中，13个是已知化合物，另外12个是新化合物。,.,21,药理学研究,鱼藤酮具有高度脂溶性，容易通过消化道和皮肤被吸收，而且进入机体后容易穿透细胞膜，与特定的细胞成分发生反应进而发挥它的效应因而，鱼藤酮对害虫具有强烈的胃触杀毒作用。有研究表明，鱼藤酮有着和类除虫菊酯相似的作用方式但是鱼藤酮具有更强活性和持久性。鱼藤酮能与细胞内线粒体的线粒体复合物即还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)脱氢酶结合并抑制其活性。阻断细胞呼吸链的递氢功能和氧化磷酸化过程，进而抑制细胞呼吸链对氧的利用，造成内呼吸抑制性缺氧，导致细胞窒息、死亡。从而产生细胞毒作鱼藤酮可抑制细胞中纺锤体微管的组装，并在体外证明抑制微管的形成,.,22,活性特点,1、持效期长；鱼藤酮的杀虫持效期长，在10天左右。2、见光易分解，残留极少；在叶子外表的药液见光极易分解，不会污染环境，施药间隔期3天。3、对环境、人畜安全。鱼藤酮除对水生动物有害外，对其他人畜安全，不会污染环境。4、防治对象：蚜虫、黄条跳甲、蓟马、黄守瓜、猿叶虫、菜青虫等。,.,23,藤酮类化合物的全合成,1958年，以化合物49和50为原料进行了半合成,.,24,接着，Miyano等在此基础上对类鱼藤酮38和49进行了全合成，但是，Miyano等在对鱼藤酮进行全合成时，他们发现，当R为CH3C=CH2的时候，中间体(60)并不能与化合物58直接得到中间体51因而，只有先合成中间体62，然后再脱水得到中问体51所以，中间体51的收率仅001可想而知，最终所得鱼藤酮的总产率极低,.,25,.,26,1965年，Miyan为了提高鱼藤酮的收率，修改了合成路线中间体63先与DCC反应得到中间体64，继而和反应液中的化合物65反应一步得到25这样，dehydrorotenone(25)的收率提升至358而且，相对中间体51而言，中间体65易得。,.,27,rotenone,DCC,.,28,1989年，Michael等对还原剂进行了改进，用铝还原剂替换NaBH4，这样可以得到单一构型的鱼藤酮(1),.,29,2003年，Pastine等四步合成了鱼藤素，总收率为68至今为止，这是合成类鱼藤酮化合物最简单有效的方法,.,30,.,31,鱼藤酮类物的衍生,1997年，Casida小组以鱼藤酮为原料合成了化合物29将鱼藤酮和乙酰氯加入无水DMF中，于60下通入纯氧气反应8h。,.,32,2004年，Casida研究小组以鱼藤酮为原料合成deguelin(6)，鱼藤酮(1)在三溴化硼的作用下开环生成化合物71，然后在NaBH3CN的作用下脱去溴得化合物72，接着关环生成deguelin(6),.,33,.,34,至今分离鉴定出鱼藤酮类衍生物47个其中鱼藤酮(1)的抑制活性最高，其对NADH的Ic50值为(4.41.4)nmol/l。而大多数鱼藤酮类化合物显示出的抑制活性令人失望鱼藤酮类衍生物的生物合成途径仍不足很清楚鱼藤酮类衍生物结构复杂，从自然选择和生物进化的角度考虑，其在生物体内的作用值得进一步研究鱼藤酮类衍生物的全合成仍是合成有机化学的一大挑战此外，Palazzino等发现鱼藤素(2)对TPA诱导的鸣氨酸脱羧酶有抑制作用，有望开发成抗癌制剂,.,35,2、随机合成,也称经验合成。它具有非定向性和广泛性的特征。其自由度高，研究人员的思路灵感可不受限制地驰骋和发挥，故有人戏称之为“bluesky”发现新颖化学结构及生物活性的机会多，旦成功则发挥潜力的余地大，有利于开辟新的品种领域。缺点则是工作量大、投资多，相对成功率较低，易入研究误区。化学家在设计每个新化合物时，都有一定的思想依据。这些假说来源于已有的知识和经验，包括合成的可行性、原料和中间体的可供性，已经研究过的各种化合物的物化性质和生物活性等等。,.,36,情报检索来避免重复是非常必要的。已筛化合物中，由于生物测定靶标的限制而漏筛的也是可能的，不过要重新发现新的生物活性也是相当困难的。分子设计思路的重点应当放在新颖化学结构即新的分子骨架方面。,.,37,一般设计思路,（1）在分子结构中引入过去农药分子中少见的元素，包括金属和非金属元素，例如氟、硅、锡等的原子和基团（2）设计和合成各种新颖的杂环结构。（3）利用大吨位有机化工产品的副产物，或利用其他化工行业的中间体作为新化合物合成的起始原料。这是从原料来源考虑的思路。（4）立体化学结构思路。（5）模拟天然生物活性化合物的化学结构，通过全合成、半合成技术进行结构的衍生改变。（6）亚结构连接思路。,.,38,随机合成的活性筛选,要求多靶标、全方位需要建立包括杀虫、杀螨、杀线虫、杀菌、除草、调节植物生长等多种活性测定的筛选模型即所谓的“普筛”体系。每种靶标生物代表某一类有害生物、它们般具有农业上重要性，既有经济意义也有市场需求。例如，测定杀虫活性般选择为害普通的几种代表性害虫如蚜虫和叶蝉代表刺吸式口器害虫，粘虫和小菜蛾幼虫代友咀嚼式口器害虫、二化螟代表钻蛀性害虫等等。,.,39,随机合成开发新农药例,螺螨酯拜耳公司,嘧螨酯巴斯夫公司,嘧菌酯巴斯夫公司,.,40,3、已知化合物的结构改造,也叫“me-too”合成21世纪（至2004年）诞生的64个新农药中，2/3来源于此类方法。,.,41,新烟碱类杀虫剂的开发,Nicotine,Nithiazin,Nicotine：乙酰胆碱受体激动剂Nithiazin：Shell公司1979年报道具有杀虫活性,.,42,吡虫啉Bayer公司，1985年研制,.,43,.,44,.,45,新烟碱类的其它品种,.,46,鱼尼丁受体类杀虫剂的创制经纬,具有杀虫活性的天然鱼尼丁碱类物质,.,47,1989年，Tsuda博士41在日本大阪府立大学报导了一系列吡嗪二酰胺类衍生物，这些吡嗪二酰胺类衍生物具有一定的除草活性。从1990年开始，日本农药株式社研发中心开始对吡嗪二酰胺类除草剂进行研究，以期获得活性更好的除草剂。1993年发现了具有杀虫活性的邻苯二甲酰胺类杀虫剂，化合物8在50-500mga.i./L这种相当高的剂量下对鳞翅目害虫具有一定的杀虫活性，此外对其它物种如：半翅目科或厉螨科没有杀虫活性。1998年发现氟虫酰胺。,.,48,.,49,氟虫酰胺的诞生,.,50,4、定向合成,通过剖析害物的组织、酶、基因等，定向设计特定结构、活性的化合物难度大，但目的明确。,.,51,二苯醚类除草剂环酰亚胺类除草剂上海市农药研究所针对害物常有的解毒酶定向设计了由致毒基团、渗透基团、抗解毒基团组成的新化合物。经结构修饰获得了新杀菌剂氯苯肟唑。,.,52,氯苯肟唑白粉病、灰霉病、碳蛆病等,.,53,三、结语,新农药创制是一艰巨的系统工程我国新农药面临的困难：人力、财力、物力无法集中，无法与跨国集团抗衡。只有国家投入，没有企业参与.合成与筛选投入不对称，部门分开基础薄弱，只做热门课题，赶时尚,.,54,日本新农药创制的可借鉴之处,前20名农化企业，2007年日本企业占7席，而2009年又多了1席。日本资源少国土小，农药企业却如此成功，业内专家均表示，日本企业通过与多方合作，以模拟、改造、仿生和定向等方式，进行农药产品创新，不但节约创制成本，还产生了多个优秀产品，如吡虫啉和呋虫胺等，带动了日本农药行业的发展和企业的成功。先正达、拜耳等国际巨头开发一个新农药需要十余年的时间，更要投入上亿美元甚至更多；而日本企业开发一个新化合物，平均时间约10年，耗资约6400万美元。为何日企农药产品创新如此成功，费用还很低？日本组合化学、住友化学和曹达化学,.,55,企业与研究单位深度合作在研制、测试及开发新农药过程的多个环节，日企通过与相关高校和研究所深度合作，在控制研发成本在较低水平的同时，也将利益最大化。日本农药企业、相关高校和研究所对新化合物的理论研究比较强，具有活性成分的化合物积累数量比较多，在此基础上开发新产品的几率会高很多。这一合作特点也得到了上海农药研究所教授级高工张一宾的认同。他表示，日企的新产品研发，大都是与农药合成相关的高校和研究所联合进行的，而高校和研究所的新产品研究费用支出，都是靠政府的科研项目。多方共同承担研发费用，为企业节省了一部分的研发费用。,.,56,出售小试成功化合物再有，新化合物开发出来后，有些产品只进行实验室小试实验，就将化合物出售给其他农药公司，后期的中试、田间试验以及产品市场推广过程中所涉及的费用均不在计算之列。例如吡虫啉。李钟华介绍说，20世纪80年代，日本特殊农药公司成功开发出全新结构的1-（6-氯-3-吡啶基甲基）-N-硝基咪唑烷-