第15章-活血化瘀药(1).ppt

第15章活血化瘀药,药理教研室吴琦,要点,掌握活血化瘀药的基本药理作用掌握丹参、川芎、延胡索、莪术、银杏有效成分、药理作用及其现代应用。熟悉益母草的药理作用及其现代应用。,定义：凡以疏通血脉，祛除血瘀为主，治疗血瘀症的药物称为活血化瘀药。“气血不和，百病乃变化而生”颜德馨：从“血为百病之胎”立法，采用活血化瘀药物来攻克疑难杂证，临床亦多殊功。-活血化瘀疗法临床实践,主治范围,内科之胸、腹、头诸痛，而痛如针刺，痛处固定者；体内之癥瘕积聚；中风后半身不遂，肢体麻木；关节痹痛日久；血证之出血色紫，夹有血块；外伤科之跌扑损伤，瘀肿疼痛，痈肿疮疡等。痛经、闭经、难产、产后恶露不净等妇产科疾患。,分类,活血止痛药：丹参、川芎、乳香、没药、延胡索等；活血调经药：红花、益母草、桃仁等；破血散结药：莪术、水蛭等。复方：血府逐瘀汤、补阳还五汤、桃核承气汤、丹参饮等,血瘀症的病理表现,血液方面：血液流变学异常血液有“浓、粘、凝、聚”倾向。血管方面：微循环障碍微血流缓慢和淤滞,微血管内凝血；微血管变形,管腔缩窄和闭塞;毛细血管通透性增加。心脏方面：心血管功能下降（血流动力学异常）器官或组织的血流血管阻力血流循环障碍。,1920年首先提出流变的概念，到1951年，提出研究血液及其有形成分的流动性与形变规律为血液流变学。,活血化淤药的主要药理作用,改善血液流变性血液流变性异常的病理特点：浓：血液浓缩；黏：血液黏度增加；凝：凝血；聚：红细胞等聚集,血液流变性异常的原因：,由于微血管内皮细胞损伤和受损细胞释放生物活性物质（组胺、5-HT、缓激肽）等因素。,抑制血小板功能血瘀证患者多伴有血小板聚集性增高、血小板黏附性增高、血小板释放功能增强等表现。药物选择性抑制TXA2合成酶，显著地抑制血小板聚集。,活血化瘀药的作用环节：,增强纤溶系统功能；纤溶系统对溶解血栓、维持血液循环有重要作用。药物产生降低血浆纤维蛋白原的作用、提高纤溶系统活性。,调节血液黏稠度可分为“高血液黏度症”和“低血液黏度症”两大类影响血浆黏度的主要因素依次为：胆固醇纤维蛋白原甘油三脂脂蛋白IgG，IgA白蛋白。,抗凝血；作用显著，如丹参酮A磺酸钠延长凝血酶原时间等作用。,抗血栓形成,血栓形成的基本因素血管壁改变（内皮细胞损伤，抗血栓功能减弱）；血液成分改变（血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白的形成）；血流状态改变（血流缓慢或停滞，形成漩涡）是血栓形成的3个基本因素。,血栓形成过程,动脉管内壁内损伤血小板黏附（血小板表面活性升高）ADP、5-HT释放（TXA2和Ca2+促进作用）血小板聚集（启动凝血因子）血液凝固（第因子）纤维蛋白形成（纤溶酶）血栓形成！,活血化瘀药抗血栓形成的作用环节：抑制血小板聚集（TXA2）增加纤溶酶活性（溶解纤维蛋白）,改善血流动力学，增加组织器官血流量,血流动力学异常即心血管功能障碍扩张血管改善心脏功能、增加心排血量调节心血管的内分泌功能如血浆一氧化氮(NO)、内皮素(ET),循环系统不仅是一个血流动力学系统，而且是体内一个重要的内分泌系统。血管内皮细胞(VCEC)调控合成血浆一氧化氮(NO)、内皮素(ET)等；血管内皮细胞量及一氧化氮合酶(NOS)活性的测定可反应血管内皮的功能状态,改善微循环（丹参，川芎，当归）,微循环障碍时：毛细血管痉挛通透性增加渗出增加，水肿,活血化瘀药的作用环节：改善微血管形态，解除痉挛；低毛细血管道透性，减少微血管周围渗血；开放毛细血管，加快微血管中血流；改善红细胞的变形性改善红细胞变形力，降低血浆黏度。,其他作用,抗组织损伤缺血损伤时细胞间黏附分子表达上调，促进白细胞黏附和活化，并产生大量的氧自由基以及炎症因子。增强血管内皮生长因子（VEGF）表达，促进新生血管形成，改善局部供血，加速骨折和伤口愈合。,抑制组织异常增生血管平滑肌细胞异常增生是血瘀证常见的病理变化（高血压、动脉硬化）；活血化瘀药具有抑制增生作用；通过抑制胶原合成，促进其分解来抑制组织异常增生（硬皮病，瘢痕组织，肠粘连，盆腔炎）。,镇痛“瘀者不通，不通则痛”血瘀证常见到疼痛症状，具有活血止痛功效的药物具有较强的镇痛作用。,丹参,为唇形科植物丹参的干燥根及根茎。味苦，性微寒，归心、肝经。功效：祛瘀止痛，活血通经，清心除烦。,有效成分脂溶性成分：丹参酮，隐丹参酮水溶性成分：丹参素(丹参酸A)等丹酚酸B是水溶性成分中含量最高、活血化瘀活性最强的一种。,药理作用,与功效主治相关的药理作用对血液系统、心脑血管系统及组织的修复等作用,改善血液流变性抑制血小板聚集促进解聚，抑制黏附，抑制TXA2合成，提高血小板内cAMP浓度。,抗凝血，促纤溶（丹参酮）延长凝血酶时间激活纤溶酶原纤溶酶活性增强纤维蛋白溶解血栓溶解。降血脂和抗动脉粥样硬化降低血浆三酰甘油，缩小主动脉粥样硬化面积及降低主动脉壁的胆固醇含量。,抗血栓形成抗凝血作用；抑制血小板聚集；促进纤维蛋白降解；丹参治疗心绞痛、脑缺血与其抗血栓作用密切相关。,改善微循环加快微循环血流，增加流量；增加毛细血管网开放数；建立侧支循环；实验显示用丹参治疗后的大白鼠体内血管内皮生长因子的基因有所增加。,改善血流动力学扩张血管作用，可使一些重要组织如心肌、脑、肾脏的供血量增加。,抗心肌缺血，防治心肌肥厚（需长期使用）,抗心肌缺血扩张冠脉，冠脉流量增加减慢心率、减少心肌收缩力、降低心肌耗氧量。抗脂质过氧化，清除自由基，保护心肌细胞。调节心肌细胞的能量代谢抑制钙超载；,预防和逆转心肌肥厚拮抗心室重构，抑制心脏局部醛固酮的合成，预防和逆转高血压性左心室肥厚丹参酮A可以逆转血管紧张素所致的心肌细胞肥大和抑制心肌细胞的凋亡。,抗脑缺血降低脑卒中的发病率、死亡率，改善缺血后脑组织损伤（缺血再灌注损伤）。,机理改善脑组织微循环；改善血液流变学、抗血栓；抗脂质过氧化损伤；抑制兴奋性氨基酸释放等,促进组织的修复与再生,抗化学肝损伤、抗肝纤维化。作用环节促进肝细胞再生及修复；改善肝内微循环障碍；清除氧自由基等；,促进骨折愈合增加血供，加速骨痂组织生长，加快成纤维细胞生长成熟变性；注：骨痂形成为骨折修复阶段的特征；骨痂内含有纤维、软骨和骨性成份。,促进皮肤伤口的愈合丹参酮可改善微循环，增加创面的血管生长因子和成纤维细胞生长因子量；对烧伤后期残余创面金黄色葡萄球菌感染有良好的抗菌作用，并且可促进创面的愈合。,其他作用改善肾功能保护肺功能镇静,现代应用,冠心病：口服丹参制剂，一个月以上为宜；注射给药，疗效较快。脑缺血、缺血性中风慢性肝炎、肝纤维化。肾衰、肾病综合征其他：病毒性心肌炎、视网膜中央动、静脉栓塞、闭塞性脉管炎、肺心病、消化性溃疡、肠黏连、骨折、经闭痛经等多种疾患等，都有一定疗效。,不良反应,在4500mg/kg（相当于临床用药剂量的360倍）剂量下，无毒理学意义。过敏反应，甚至过敏性休克。,川芎,伞形科植物川芎的干燥根茎味辛，性温。归肝、胆、心包经。功效：活血行气、祛风止痛。主治：月经不调，经闭痛经，癥瘕腹痛，胸胁刺痛，跌扑肿痛，头痛，风湿痹痛。,主要成分生物碱：如川芎嗪酚性成分：如阿魏酸等挥发油：主要成分为内酯类，藁本内酯等。川芎嗪可通过血脑屏障，阿魏酸可通过胎盘屏障。,药理作用,对心血管系统的作用（川芎总生物碱、川芎嗪）扩张血管、降血压扩张冠脉（显著抑制冠脉痉挛）扩张动脉血管（强度为冠脉的3倍）改善微循环障碍：增加微循环的血流速度，增加微血管的开放数目。扩张血管作用与其阻滞受体、开放小电导钙激活钾通道和ATP敏感型钾通道等有关。,抗心肌缺血,特点：保护心肌缺血损伤，提高心肌营养性血流量。主要机制与扩张冠状动脉，降低心肌耗氧量，增强心肌耐缺氧能力，清除氧自由基，保护冠脉内皮，促进心肌细胞能量代谢及钙拮抗作用有关。,抗脑缺血,川芎嗪能明显改善大脑中动脉栓塞所致脑缺血大鼠的行为障碍，缩小脑缺血区梗死面积，减少脑水肿。显著增加脑血流量，降低脑血管阻力；抗缺血再灌注损伤，减少脑组织损伤和脂质过氧化物的增加。降低细胞内Ca2+的超载，保护脑细胞膜Ca2+-Mg2+-ATP酶活性。,抑制血小板聚集和抗血栓,有效成分：主要是川芎嗪、阿魏酸、苯酞。主要作用机制：调节TXA2/PGI2的平衡；增加血小板cAMP含量；降低血小板内Ca2+浓度，阻断钙离子对血小板激活。增强一氧化氮合酶（NOS）的活性，刺激血小板中NO的生成。,松弛平滑肌,子宫平滑肌解痉（川芎生物碱、阿魏酸、内酯类）与其临床用于调经止痛的用途相关。松弛气管、肺动脉平滑肌防治哮喘的发作。川芎嗪等通过抗炎、抗过敏、阻滞钙通道等发挥作用。,其他作用,保护化学性肝损伤、肝缺血再灌注损伤；增加肾血流量，减轻肾小球的病理损害和保护肾功能。,现代应用,冠心病可缓解症状，减少硝酸甘油的用量。(盐酸川芎嗪注射液）血栓闭塞性脉管炎和缺血性脑病泌尿系统疾病可用于治疗慢性肾功能衰竭等疾病。呼吸系统疾病可用于治疗肺心病、肺纤维化、毛细支气管炎、哮喘性支气管炎、支气管哮喘等疾病。此外，川芎及其制剂还可用于治疗高黏血症、突发性耳聋、偏头痛(大川芎片:川芎、天麻)等疾病。,不良反应,不良反应主要是过敏反应；大剂量川芎可引起剧烈头痛。,延胡索,为罂粟科植物延胡索的干燥茎块。味辛苦，性温。归肝，脾经功效：活血，利气，止痛,有效成分：延胡索主要含生物碱，其中延胡索乙素(消旋四氢巴马汀)、延胡索甲素、延胡索丑素作用强。延胡索乙素是延胡索的主要有效成分，其旋光异构体（左旋四氢巴马汀）也有很好的镇痛效应，名颅通定。,药理作用,镇痛：有效成分为甲素，乙素，丑素作用强度：乙素丑素甲素特点：作用较吗啡弱（40%）无成瘾性，长期给药后无戒断症状（左旋四氢巴马汀）无明显呼吸抑制无便秘等副作用,机理纹状体亮氨酸脑啡肽含量抑制脑内多巴胺系统功能(D-受体阻滞)本草纲目载本品“专治一身上下诸痛，用之中的，妙不可言”,2.镇静、催眠机理：阻滞脑内DA受体。有效成分：延胡索乙素、丑素,3.抗心肌缺血,有效成分：延胡索全碱、延胡索乙素等作用：明显增加冠脉流量和心肌营养性血供；扩张外周血管；抑制心肌钙离子内流。雷公炮炙论：“心痛欲死，速觅延胡。”,4.抗心律失常:阻滞Ca2+5.抗脑缺血：保护缺血再灌流损伤抗脂质过氧化、抗脑细胞Ca2+超载。6.抑制胃酸分泌、抗消化性溃疡：胃液、胃酸、胃蛋白酶分泌量,现代应用,疼痛：如神经痛，月经痛，头痛，内脏疾病疼痛，分娩痛。失眠：临睡前服延胡索乙素100mg（复方酸枣仁胶囊：每粒0.4克，含左旋延胡索乙素60毫克，口服，一次1粒，睡前服）消化道溃疡：如胃，十二指肠溃疡，胃炎等。复方延胡索氢氧化铝片：海螵蛸（去壳）、延胡索（醋制）、甘草、氢氧化铝组成冠心病及心律失常、急性心肌梗死等。,不良反应眩晕、乏力、恶心等。,姜科植物蓬莪术、广西莪术或温郁金的干燥根茎。味辛、苦，性温。功效：破血行气、消积止痛；主治：癥瘕痞块，瘀血经闭，食积胀痛；早期宫颈癌。,莪术,主要成分含挥发油，其主要成分为多种倍半萜类：莪术酮、莪术醇、莪术二酮、-榄香烯,药理作用,抗肿瘤-对多种肿瘤细胞由抑制作用。主要作用机制：直接细胞毒作用。阻滞肿瘤细胞从S期进入G2、M期，抑制其增殖并迅速诱导其凋亡。,抑制RNA聚合酶，减少艾氏腹水癌细胞核酸含量。改变癌细胞膜上通道蛋白的通透性，杀死癌细胞。促进细胞免疫和体液免疫，诱发或促进机体对肿瘤的免疫排斥反应,肿瘤细胞增殖周期可分为：DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）、DNA合成后期（G2期）有丝分裂期（M期）四个期。,抑制血小板聚集、抗血栓促进PGI2合成、减少TXA2生成。镇痛对化学刺激、热刺激所致疼痛均有作用。日华子本草云：得酒醋良。醋炙莪术的镇痛作用强而持久。其他作用抗实验性肝损伤；抗应激性胃溃疡。,现代应用,肿瘤宫颈癌、卵巢癌、恶性淋巴癌、肝癌等多种肿瘤，尤其针对宫颈癌疗效较好。宫颈糜烂莪术挥发油制剂对轻度宫颈糜烂有较好疗效。（莪术油注射液：用于病毒引起的感冒、上呼吸道感染、小儿病毒性肺炎；消化道溃疡，甲型病毒性肝炎，小儿病毒性肠炎及病毒性心肌炎、脑炎等）。,不良反应,莪术油注射液可发生过敏样反应、皮疹、呼吸困难、过敏性休克，甚至死亡。,益母草,为唇形科植物益母草的新鲜或干燥地上部分。味苦、辛，性微寒。归肝、心、膀胱经。功效：活血调经、利水消肿主治：月经不调，痛经，经闭，恶露不尽，水肿尿少；急性肾炎水肿。主要成分：益母草碱、水苏碱等多种生物碱。,药理作用,对子宫平滑肌的作用兴奋子宫（益母草碱）：与益母草治疗产后子宫出血、复旧不全作用有关；缓解缩宫素、前列腺素E2（PGE2）引的子宫强烈收缩，与治疗痛经有关。,机理：兴奋子宫平滑肌：与兴奋H1受体和受体有关。松弛子宫活动：拮抗前列腺素，抑制Ca2内流，减少细胞内Ca2含量。,抗心肌缺血,扩张冠状动脉，增加冠脉流量；扩张外周血管，降低阻力；改善微循环并减慢心率；抗心肌缺血再灌注损伤减轻脂质过氧化反应，降低氧自由基对心肌的损害。增强心肌组织中ATP酶的活性，降低心肌内Ca2超负荷,改善血液流变性、抗血栓的形成,抗血小板聚集：前益母草素竞争性抑制血小板上的PAF受体。抗血栓形成：降低血液黏度：益母草碱、水苏碱是降低血液黏度的主要成分。,对泌尿系统的作用,利尿：抗实验性肾功能衰竭：益母草碱对庆大霉素所致的大鼠急性肾功能衰竭有一定的防治作用。防治肾小管坏死：益母草碱对甘油肌注所引起的大鼠急性肾小管坏死模型，可明显降低尿素氮，明显减轻肾组织损伤。,现代应用,产后子宫出血、复旧不全、痛经。冠心病、心绞痛急性肾炎利尿消肿，对急性肾炎近期疗效较佳。,不良反应,肾毒性与当归、川芎、木香配伍可降低益母草导致的大鼠实验性肾损伤程度，降低其肾毒性。,银杏叶,银杏科植物银杏的干燥叶味苦，性平，归心、肺经功效：敛肺，平喘，活血化瘀，止痛主要成分：黄酮类，内酯类、银杏叶提取物(GbE),药理作用,改善血液流变性，抗血栓形成降低血粘度。抗凝，血浆纤维蛋白原。抗血小板聚集（银杏双黄酮）银杏内酯拮抗PAF抗血小板聚集。银杏双黄酮抗血小板聚集。,改善微循环：减轻小动脉痉挛、加快血流速度。对心血管系统的影响抗心肌缺血、再灌流损伤扩张血管、降低血压抗心律失常改善血流动力学,对中枢神经系统的影响抗脑缺血，保护脑组织。防止缺血缺氧引起的氧化磷酸化，保持细胞内线粒体的正常呼吸，抑制细胞内的Ca2+超载对脑细胞的损伤。清除自由基，防止细胞脂质过氧化。抑制PAF引起的血小板异常聚集和红细胞聚集，降低血浆黏度和全血黏度，改善血液流变性和抗血栓形成,改善学习记忆功能改善记忆功能（老年性、外伤性、实验性记忆功能）抑制中枢乙酰胆碱酯酶活性乙酰胆碱浓度。,平喘，祛痰拮抗血小板活化因子(PAF)（银杏内酯）松弛支气管平滑肌。减轻支气管炎症反应（内酯、黄酮类）祛痰。,现代应用,脑供血不足，脑梗塞，脑动脉硬化。冠心病支气管哮喘血管性、老年性记忆功能减退动脉硬化其他血管栓塞性疾病。,红花,为菊科植物红花的干燥花。味辛，性温。归心、肝经。功效:活血通经、散瘀止痛。主治：经闭，痛经，恶露不行，癥瘕痞块，跌扑损伤，疮疡肿痛。主要成分：黄酮类，红花黄色素（羟基红花黄色素含量较高）等。,药理作用,抗凝血、抗血栓形成（红花黄色素）提高组织型纤溶酶原激活剂t-PA活性。降低血浆TXA2含量，提高前列环素（PGI2）与TXB2的比值，从而抑制血小板聚集及血栓的形成。拮抗PAF受体，抑制血小板的活化。,扩张血管、改善微循环阻断-肾上腺素受体。提高血清NO水