第四十四章-抗病毒药和抗真菌药ppt课件

第四十四章抗病毒药和抗真菌药,第一节抗病毒药,病毒的构成与复制周期吸附、穿入、脱壳、生物合成、子代病毒的组装成熟和释放。结构特点缺乏完整的酶系统，无独立的代谢活力，必须在易感的活细胞内供给酶系统、能量及养料才能复制繁殖。,病毒感染，已成为现代社会人们关注的一个沉重话题。有数据显示，约60%的流行性传染病是由病毒感染引起的。迄今，全世界已发现的病毒超过3000种,而且新的病毒还在不断被发现。其中使人类致病的病毒有1200多种，分为29个科，7个亚科，53个属。,病毒(virus)的特点,特点：体积最小结构最简单不具有细胞结构寄生于宿主细胞内,病毒分类DNA病毒RNA病毒在RNA病毒中，有一组病毒含逆转录酶，以其自身RNA合成互补的单股DNA，再转为双股DNA，环化后整合入细胞染色体，随细胞分裂传递给子细胞，即逆转录病毒。如人类免疫缺陷病毒（HIV）。,对病毒性疾病的治疗至今仍缺乏专属性强的药物！,H1N1,化学治疗(抑制病毒复制的抗病毒药)生物治疗(干扰素的应用)免疫治疗(增强机体免疫功能或免疫调节药）三种疗法联合应用，能使药物作用于病毒复制的不同部位，有望产生协同作用，延缓或避免耐药性的产生。,目前对病毒感染的治疗包括：,常用抗病毒药,一、抗艾滋病病毒药二、抗疱疹病毒药三、抗流感病毒药四、抗肝炎病毒药,一、抗艾滋病病毒药,（一）核苷类逆转录酶抑制剂如齐多夫定，拉米夫定，阿波卡韦（二）非核苷类逆转录酶抑制剂如奈韦拉平、地拉韦定（三）蛋白酶抑制剂如沙喹那韦、利托那韦、英地那韦、奈非那韦。,目前推出的联合用药疗法（鸡尾酒疗法-华裔科学家何大一教授）,三联：齐多夫定拉米夫定阿波卡韦齐多夫定拉米夫定蛋白酶抑制剂（沙奎那韦等）该疗法的优点：可显著提高疗效延缓耐药性产生减轻毒性反应,引起人类疾病的主要疱疹病毒单纯疱疹病毒型(HSV-):口唇疱疹,溃疡单纯疱疹病毒型(HSV-):外生殖器等处水痘-带状疱疹病毒(VZV):水痘,带状疱疹巨细胞病毒(CMV):经胎盘致新生儿病毒血症爱波斯坦-巴尔病毒(EB):传染性单核细胞增多,二、抗疱疹病毒药,水痘-带状疱疹,单纯疱疹,二、抗疱疹病毒药,阿昔洛韦aciclovir（无环鸟苷）人工合成的嘌呤核苷类衍生物药理作用-广谱高效最有效的抗单纯疱疹病毒（HSV）之一;对其他疱疹病毒也有效（水痘-带状疱疹病毒和EB病毒）。,二、抗疱疹病毒药,伐昔洛韦泛昔洛韦更昔洛韦,用途1.HSV感染首选，用于初发或复发性皮肤、粘膜、外生殖器感染。2.HSV脑炎静脉给药3.预防HSV感染的发生对免疫缺陷者或正在接受放、化疗的患者4.乙型肝炎与其他药合用5.局部应用滴眼液和软膏剂,其他,干扰DNA病毒的复制。局部外用治疗HSV引起的角膜炎、结膜炎。由于对病毒和宿主DNA的选择性低，全身应用的毒性大（骨髓抑制作用）,碘苷idoxuridine（疱疹净）,三、抗流感病毒药,利巴韦林ribavirin（病毒唑）广谱，对DNA、RNA病毒均有抑制作用。如甲、乙型流感病毒，副流感病毒、呼吸道合胞病毒、丙型肝炎病毒和HIV-。在宿主体内磷酸化后，可干扰病毒三磷酸鸟苷合成，抑制病毒mRNA合成以及抑制某些病毒的依赖RNA的RNA聚合酶；可治疗甲、乙型流感、呼吸道合胞病毒感染性支气管炎或肺炎。,金刚烷胺amantadine,干扰病毒进入细胞，抑制病毒脱壳及核酸的释放。特异性抑制甲型流感病毒；用于甲型流感的预防；还用于治疗帕金森病。,四、抗肝炎病毒药,干扰素interferon具多种活性的糖蛋白，具有抗病毒、抗肿瘤、免疫调节作用。分类：型：IFN-白细胞合成IFN-纤维细胞合成型：IFN-活化巨噬细胞、NK等特点：口服无效，须注射给药。,抗病毒,广谱抗病毒作用通过诱导机体组织细胞产生抗病毒蛋白酶而抑制病毒的复制。用于慢性病毒性肝炎（乙、丙、丁型），也用于尖锐湿疣、生殖器疱疹及HIV患者的卡波济肉瘤。,第二节抗真菌药,真菌感染的分类：1.表浅部感染:多由浅部真菌（表皮癣菌、毛癣菌、小孢子菌等）引起，主要侵害皮肤、毛发、趾（指）甲等。用灰黄霉素等表浅部抗真菌药和克霉唑等外用抗真菌药治疗；2.深部感染:多由深部真菌（白色念珠菌、新型隐球菌等）引起，主要侵害皮肤深层、粘膜、内脏、脑、骨等部位，可危及生命。用两性霉素B等深部抗真菌药治疗。,抗真菌药分类,一、全身性抗真菌药1.深部抗真菌药:两性霉素B2.表浅部抗真菌药:灰黄霉素二、外用抗真菌药制霉菌素、克霉唑,一、全身性抗真菌药,给药途径口服或注射给药治疗应用深部感染表浅部感染局部感染（个别药物外用）,（一）深部抗真菌药,两性霉素B【体内过程】口服和肌注难吸收，且局部刺激性大，临床采用缓慢静脉滴注给药。肝、脾药物浓度较高，肺、肾次之。不易通过血脑屏障。须鞘内注射。肝代谢为主，肾排泄（5%），T1/2约为24h。,一、全身性抗真菌药,抗菌作用,广谱抗真菌药，对多种深部真菌抗菌作用好，高浓度杀菌：如新生隐球菌、白假丝酵母菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌、申克孢子丝菌、曲霉菌、毛霉菌,作用机制选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇结合形成孔道，从而增加膜的通透性，导致胞内许多小分子物质外漏，造成细胞死亡。人体细胞也含固醇类，对人毒性大而严重。细菌细胞膜不含固醇类，故对细菌无效。,临床应用首选治疗深部真菌引起的内脏或全身感染；如真菌性肺炎、脑膜炎、心内膜炎及尿路感染等，应静脉给药。治疗隐球菌脑膜炎时，需加小剂量作鞘内注射；口服仅用于胃肠道真菌感染；局部外用治疗眼科、皮肤科或妇科真菌性感染。,不良反应,毒性较大，静滴时可发生高热、寒战、呼吸困难，血压下降；长期应用，引起肾损害，如蛋白尿、血尿，血尿素氮升高，为剂量依赖性及一过性；常见贫血、头痛、恶心全身不适，注射局部静脉炎。应用时注意心电图，肝肾功能和血象改变,氟胞嘧啶,合成深部抗真菌药，口服吸收迅速而完全，可透过血脑屏障。作用机制在胞内转化为5-氟尿嘧啶，再经酶催化，生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷，抑制胸苷酸合成酶，阻碍真菌DNA合成；哺乳动物细胞不进行此种转化，故对真菌有选择性作用。,抗菌谱广谱，主要对新生隐球菌、念珠菌、着色霉菌有抗菌活性；用途与两性霉素B合用，治疗隐球菌、念珠菌引起的脑膜炎，以及念珠菌引起的泌尿道感染。不良反应抑制骨髓，导致白细胞和血小板减少；皮疹、恶心、腹泻、小肠及结肠炎等。,酮康唑,人工合成唑类药物。广谱，对深部及表浅部真菌都有抗菌活性。临床应用：口服广泛治疗表皮及全身性真菌感染，但对免疫力低下及脑膜炎患者效果差；对病情发展迅速的重症真菌患者用伊曲康唑代替。不良反应：胃肠道反应、过敏性反应、内分泌异常、肝损伤等。,其他唑类抗真菌药,伊曲康唑作用强于酮康唑，副作用小。主要用于：1.非细菌性组织胞浆菌病；2.口咽部、食管等念珠菌感染及不能耐受碘类的皮肤孢子丝菌病患者；3.甲癣、灰黄霉素耐药癣病及广泛的杂色曲菌癣病。,广谱，体内抗真菌作用比酮康唑强；用于假丝酵母菌病（食管、口腔、阴道）；对多数真菌（隐球菌、粗球孢子菌和假丝酵母菌等）性脑膜炎的首选。,氟康唑,（二）表浅部抗真菌药（口服或外用治疗各种癣病）,特比萘芬广谱，对浅部真菌有杀菌作用。临床应用：对皮肤癣菌引起的甲癣、体癣、手癣、足癣疗效比灰黄霉素和伊曲康唑好；对酵母菌和白色念珠菌引起的癣病无效。用法：可外用也可口服。不良反应：发生率低，胃肠反应、皮疹等，肝损害小。,（二）表浅部抗真菌药（口服或外用治疗各种癣病）,灰黄霉素窄谱，对各种皮肤癣菌如小孢子癣菌、表皮癣菌和毛癣菌作用强，而对其他细菌及真菌无效。各种癣菌，头癣疗效好，次为体癣，指(趾)甲癣疗效差。不易透过皮肤角质层，故外用无效。毒性大，多被伊曲康唑或特比萘芬所取代。,二、外用抗真菌药,可用于许多表浅真菌感染，如皮肤、口腔、阴道的皮癣病、念珠菌病、杂色曲菌癣等，对指（趾）甲癣和发癣（头癣）无效（除阿莫罗芬外）；常供局部应用：克霉唑、咪康唑、阿莫罗芬、制霉菌素等。,36,第四十五章抗结核病及抗麻风病药,第一节抗结核病药,药物分类：,第一线抗结核药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇吡嗪酰胺、链霉素等第二线抗结核药：对氨水杨酸、乙硫异烟胺丙硫异烟胺、卷曲霉素卡那霉素、阿米卡星环丝氨酸、紫霉素等,异烟肼,（isoniazid，INH,雷米封,Rimifon）优点：作用强、疗效高、毒性小价廉、口服方便是抗结核病的首选药,【抗菌作用】,仅对结核分枝杆菌有高度选择性，抗菌力强，较高浓度对繁殖期细菌有杀菌作用单用时易致耐药性与其他抗结核药无交叉耐药性与其他抗结核药联用，能延缓耐药性发生，增强疗效,【抗菌机制】（尚未完全阐明）,1.是前体药，经活化后抑制结核杆菌细胞壁分枝菌酸合成2.抑制结核杆菌DNA的合成3.抑制膜磷脂的合成结核菌膜通透性细菌无法生存4.影响糖酵解,【临床应用】,全身各个部位、各种类型结核病首选药,【不良反应】,1.神经系统毒性：周围神经炎，同服Vit.B6防治严重中毒性脑病或中毒性精神病有癫痫、嗜酒、精神病史者慎用机制：其结构与Vit.B6相似Vit.B6排泄Vit.B6缺乏GABA中枢过度兴奋所致,2.肝毒性：损伤肝细胞，使转氨酶升高、黄疸、严重时可出现肝小叶坏死，甚至死亡。应定期检查肝功。快代谢型患者和肝功不良者慎用。3.过敏反应：皮疹、药热、狼疮样综合征4.其它：胃肠反应，粒细胞、血小板等,【药物相互作用】,1.异烟肼是肝药酶抑制剂，可抑制苯妥英钠、香豆素及交感胺等的代谢血药浓度作用2.与皮质激素合用，可降低异烟肼药效3.饮酒和与利福平合用，均可增加肝毒性,利福平（rifampin，RFP，甲哌利福霉素Rifampicin）,是人工半合成的利福霉素类衍生物为砖红色结晶性粉末优点：高效低毒、口服方便等,【抗菌作用】,广谱，杀菌1.对结核杆菌、麻风杆菌：杀灭2.对多种G菌（特别是金葡菌）G球菌（如脑膜炎奈瑟菌）G杆菌（大肠、变形、流感杆菌）：强大抗菌3.沙眼衣原体和沙眼病毒：抑制,作用机制,特异性地抑制敏感菌依赖DNA的RNA多聚酶（-亚单位）阻碍mRNA合成对人和动物细胞的RNA多聚酶则无影响,耐药性,单用易致致耐药性与其它抗结核药之间无交叉耐药性治疗结核病时不宜单用耐药机制：RNA多聚酶的亚单位基因突变利福平不能与之结合,【体内过程】,1.p.o吸收好，穿透力强，分布广2.主要代谢物为脱乙酰基利福平，仍具抗菌活性（为利福平的1/10）。经胆汁排泄，形成肠肝循环，t1.5-5h3.药物及其代谢物能使尿、粪、唾液、痰、泪和汗呈桔红色,【临床应用】,1.主要与其他结核病药合用，治疗各种结核病及重症患者2.耐药性金葡菌及其他敏感菌所致的感染3.预防脑膜炎奈瑟菌与流感嗜血杆菌脑膜炎4.麻风病5.重症胆道感染6.局部应用：沙眼、急性结膜炎及病毒性角膜炎,【不良反应】,1.消化道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻等2.肝脏毒性：长期大量使用常见肝肿大、黄疽，转氨酶一过性升高(无症状)，在疗程中可自行恢复3.神经系统症状：乏力、嗜睡等4.过敏反应：皮疹、药热等5.“流感样综和征”，见于大剂量间歇给药法，现已不用此法6.可能致畸胎，妊娠期早期禁用,乙胺丁醇,【抗菌作用】对繁殖期结核杆菌抑制作用较强【临床应用】适用于各型肺结核及肺外结核：1.常与异烟肼及利福平合用作为肺结核初治的常规用药2.与利福平及卷曲霉素等合用治疗复治患者,链霉素,特点：1.作用异烟肼和利福平2.穿透力差，故对细胞内结核菌无效，不易渗入纤维化、干酪及厚壁空洞病灶3.治疗各种类型的活动性结核病缺点：1.第八对脑神经的损害2.易致耐药性：“一线药”中最少用,吡嗪酰胺,特点：在酸性环境中抑制或杀灭结核杆菌易致耐药性，但与其他抗结核药无交叉耐药是联合用药的重要成分主要不良反应是肝毒性,对氨水杨酸钠,（sodiumpara-aminosalicylate，PAS-Na）特点：抑制二氢蝶酸合成酶，仅对结核杆菌有抑制作用耐药性产生缓慢，与其他抗结核药合用，可延缓耐药性最常见的不良反应-消化道反应及过敏反应,抗结核药的应用原则,早期：患者一旦确认为结核病后立即给药治疗。早期结核杆菌对药敏感，易被抑制或杀灭;晚期疗效不佳。联合：根据不同病情和抗结核药的作用特点联合两种或两种以上药物以增强疗效，并可避免严重的不良反应和延缓耐药性的产生。适量：用药剂量要适当。药量不足难以达有效浓度，剂量过大易产生严重不良反应。全程规律用药：不能随意改变药物剂量或改变药品品种，否则难以获得成功的治疗。,麻风病是由麻风杆菌引起的慢性传染病。主要侵犯皮肤、粘膜和周围神经，还可侵犯深部组织和器官。临床表现为神经粗大、麻木性皮肤损害，如不治疗可导致皮肤、神经、四肢和眼的进行性和永久性损害。,第二节抗麻风病药,药物种类：一、常用抗麻风病药：氨苯砜（砜类）、利福平、氯法齐明二、其它新的抗麻风病药：（一）氟喹诺酮类药：培氟沙星、氧氟沙星、斯帕沙星（二）四环素类：米诺环素（三）大环内酯类：克拉霉素、罗红霉素,第二节抗麻风病药,第四十七章抗恶性肿瘤药,恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之一。,发病因素包括内源性与外源性两类。外源性因素来自外界环境，与自然环境和生活条件密切相关，包括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等；内源性因素则包括机体的免疫状态、遗传素质、激素水平以及DNA损伤修复能力等。,目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结合的综合治疗。手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施，目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法。,治疗方法,一、抗恶性肿瘤药凡能直接或间接地抑制或杀灭肿瘤细胞，控制肿瘤增长的药物。抗恶性肿瘤药正从传统的细胞毒类药物向针对机制的多环节作用的新型抗恶性肿瘤药发展,1根据药物化学结构和来源（1）烷化剂：氮芥类、乙烯亚胺类、亚硝脲类、甲烷磺酸酯类等。（2）抗代谢药：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。（3）抗肿瘤抗生素：蒽环类抗生素、丝裂霉素、博莱霉素类、放线菌素类等。（4）抗肿瘤植物药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类、三尖杉生物碱类、鬼臼毒素衍生物类。（5）激素：肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等。（6）杂类：铂类配合物和酶等。,二、抗恶性肿瘤药物分类,2根据抗肿瘤作用的生化机制（1）干扰核酸生物合成的药物（2）直接影响DNA结构与功能的药物（3）干扰转录过程和阻止RNA合成的药物（4）干扰蛋白质合成与功能的药物（5）影响激素平衡的药物3.根据药物作用的周期或时相特异性（1）细胞周期非特异性药物（CCNSA）（2）细胞周期（时相）特异性药物（CCSA）,三、抗恶性肿瘤药的作用机制细胞生物学机制几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。从细胞生物学角度，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。,三、抗恶性肿瘤药的作用机制,细胞周期：肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间G1期：DNA合成前期S期：DNA合成期G2期：DNA合成后期M期：有丝分裂期G0期：静止期,一、影响核酸生物合成的药物这类药物的化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，又称抗代谢药，属作用于S期的周期特异性药,常用的抗恶性肿瘤药,1、二氢叶酸还原酶抑制药甲氨碟呤（methotrexate,MTX）化学结构类似叶酸，与叶酸竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使FH2FH4DNA合成受阻；也能干扰嘌呤核苷酸的合成蛋白质合成障碍,2、胸苷酸合成酶抑制剂氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU）在细胞内转变为5F-dUMP，从而抑制脱氧胸苷酸合成酶影响DNA合成。3、嘌呤核苷酸互变抑制药6-巯嘌呤（mercaptopurine,6-MP）阻止肌苷酸转变为腺核苷酸和鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢，核酸合成受阻，对S期最显著,4、核苷酸还原酶抑制剂羟基脲（hydroxycarbamide,HU）阻止胞苷酸脱氧胞苷酸抑制DNA合成。对S期有选择性的杀伤作用，可使瘤细胞集中在G1期，故可用做同步化治疗。对慢性粒细胞性白血病疗效显著。,5、DNA多聚酶抑制药阿糖胞苷（cytarabine,Ara-C）影响DNA合成，也渗入道DNA中干扰其复制细胞死亡。,1、烷化剂（alkylatingagents）所含烷基与细胞的DNA、RNA或蛋白质中的亲核基团起烷化作用，形成交叉联结或脱嘌呤DNA链断裂，下次复制时又可使碱基配对错码，造成DNA结构和功能损害。属周期非特异性药,二、直接影响DNA结构与功能的药物,氮芥双功能基团烷化剂环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用。噻替哌（thiotepa,TSPA）白消胺（busulfan）卡莫司汀（carmustine）透过血脑屏障,2、破坏DNA的铂类配合物顺铂（cisplatin）属周期非特异性药卡铂（carboplatin）3、破坏DNA的抗生素类丝裂霉素（mitomycinC）具有烷化作用，抑制DNA复制，也使部分DNA链断裂，属周期非特异性药。,博莱霉素（bleomycin,BLM）与铜或铁离子络合氧分子转成氧自由基DNA链断裂阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药，但对G2期作用强。,4、拓扑异构酶抑制剂周期非特异性药喜树碱类（camptothecine,CPT）作用靶点是DNA拓扑异构酶I（TOPO-I），干扰DNA的结构和功能。羟喜树碱、拓扑特肯、依林特肯鬼臼毒素衍生物抑制DNA拓扑异构酶II,依托泊苷、替尼泊苷,（三）干扰转录过程和阻止DNA合成药物放线菌素(dactinomycin更生霉素DACT)嵌入到DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基之间，与DNA结合成复合体阻碍RNA多聚酶的功能，阻止RNA尤其是mRNA的合成。属周期非特异性药多柔比星（doxorubicin,adriamycin）柔红霉素（daunorubicin,rubidomycin）,1、微管蛋白活性抑制药长春碱类与微管蛋白相结合，抑制微管聚集，破坏纺锤体的形成。属周期特异性药，作用于M期，也能干扰蛋白质合成和RNA多聚酶，对G1期也有作用。长春碱（vinblastine）长春新碱（vincristin）,(四)抑制蛋白质合成与功能的药物,紫杉醇类促进微管聚合，同时抑制微管解聚纺锤体失去正常功能细胞有丝分裂停止于M期紫杉醇（paclitaxel）紫杉特尔（taxotere）,2、干扰核蛋白体功能药物三尖杉生物碱类抑制蛋白合成的起始阶段，并使核蛋白体分解。周期非特异性药。三尖杉紫碱高三尖杉紫碱,（五）调节体内激素平衡的药物雌激素类治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌雄激素晚期乳腺癌甲羟孕酮酯他莫昔芬雌激素受体的部分激动剂，抗雌激素药,糖皮质激素类泼尼松和泼尼松龙氨鲁米特（aminoglutethimide,AG）特异性抑制雄激素转化为雌激素的芳香化酶，阻止雄激素转变为雌激素。用于绝经后晚期乳腺癌。（六）其他三氧化二砷（arsenictrioxide,AsT）促进细胞分化，诱导肿瘤细胞凋亡。剧毒,近期毒性共有的毒性反应出现较早，多发生在增殖迅速的组织，骨髓抑制（白细胞、血小板减少）、消化道反应、脱发等。特有的毒性反应出现较晚，发生在长期大量用药后，累及重要脏器。远期毒性见于长期生存的患者，有第二原发恶性肿瘤、不育、致畸。,三、抗恶性肿瘤药的毒性反应,目前，化疗药物的应用使恶性肿瘤患者的生活质量得到了明显提高，延缓或减少了死亡，但仍存在着对肿瘤选择性差、免疫抑制及不良反应多而严重、可产生耐药性等缺点。近年来，在分子生物学、细胞动力学、免疫学的理论指导下以及采用联合用药的方法，恶性肿瘤化学治