第14章-抗精神病药.ppt

抗精神失常药DrugsforPsychiatricDisorders,第十四章,第十四章抗精神失常药,掌握氯丙嗪的药理作用、临床应用、不良反应及注意事项掌握氯氮平、利培酮的作用特点熟悉碳酸锂、丙米嗪的药理作用及临床应用了解其它抗精神失常药的特点,Basicconceptsofpsychoticdisorder,精神失常(psychoticdisorder):由多种原因引起的精神活动障碍，表现为思维、情感、知觉、智能、意志和行为诸方面的障碍。治疗精神失常的药物按临床用途分为：抗精神病药(antipsychoticdrugs)抗躁狂症药（antimanicdrugs）抗抑郁症药（antidepressants）抗焦虑症药（antianxietydrugs),第一节抗精神病药(antipsychoticdrugsorneuroleptics),此类药物临床主要用于治疗精神分裂症，对其他精神疾病引起的躁狂表现有效。精神分裂症（schizophrenia）：是以思维、情感、行为之间互不协调，精神活动脱离现实环境，即“精神分裂”为主要临床特征的精神病。精神分裂症基本表现分为两型：型（阳性）：妄想狂（对药物敏感）型（阴性）：情感淡漠，意志活动减退或缺乏。,分型确诊是选用药物治疗的关键,神经安定药,脑内5-HT能系统功能的缺损GABA神经元的退变NA功能的不足脑内DA系统功能亢进兴奋性氨基酸系统功能低下,精神分裂症的病因学说,抗精神病药,也称作神经安定药主要用于治疗精神分裂症，对其他精神病的躁狂症状也有效大多是多巴胺受体拮抗剂型精神分裂症：幻觉、妄想疗效较好型精神分裂症：情感淡漠、缺乏主动性无效甚至可加重,抗精神病药,抗精神病作用机制,1.阻断多巴胺受体DA-R：D1样受体（D1、D5亚型）D2样受体（D2、D3、D4亚型）中脑-边缘系统和中脑-皮质通路2.阻断5-HT受体,脑内多巴胺能神经通路、受体及其功能,(1)黑质-纹状体通路锥体外系运动功能的高级中枢DA帕金森病(帕金森综合症)DA多动症DA-R：D1、D2、D3、D5亚型,(2)中脑-边缘系统通路(3)中脑-皮质通路这两条通路与思维、精神、情绪和行为活动有关DA-R：D2、D3、D4亚型,(4)结节-漏斗通路与垂体前叶内分泌功能有关DA-R：D2亚型(5)催吐化学感受区（CTZ）(6)体温调节中枢,一、吩噻嗪类氯丙嗪chlorpromazine冬眠灵wintermine,主要阻断脑内多巴胺受体是其抗精神病作用机理，也是长期应用产生不良反应的基础,氯丙嗪阻断的受体种类,DA受体（D2D1）：抗精神病,M-受体：抗胆碱作用（口干、便秘、排尿困难等）,H1-受体：镇静,5-HT受体：潜在的抗精神病,氯丙嗪药理作用,氯丙嗪抗精神病作用机理,氯丙嗪的药理作用,(一)对中枢神经系统的作用1.镇静、安定、抗精神病作用：动物：自发活动显著减少，易诱导入睡，大剂量不产生麻醉作用，动物攻击行为减少正常人：安静、表情淡漠、对周围事物不感兴趣“睡而不深、唤之能醒、复而又睡”,精神分裂症患者：控制兴奋躁动状态，消除幻觉、妄想，减轻思维障碍，恢复理智、安定情绪、自理生活临床应用：精神分裂症、躁狂症、其他精神病伴有的兴奋、幻觉及妄想等症状,氯丙嗪药理作用,抗精神病作用（神经安定作用）,机理：主要通过阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2受体而发挥抗精神病作用,由于同时阻断黑质纹状体中的DA受体，常不同程度引起锥体外系的副作用,氯丙嗪药理作用,镇吐作用,作用强，小剂量即可抑制去水吗啡引起的呕吐。对顽固性呃逆有效，但不能对抗前庭刺激引起的呕吐（晕动病呕吐除外）,机理：小剂量阻断延脑催吐化学感受区D2受体大剂量则直接抑制呕吐中枢,3.对体温调节的作用直接抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节失灵可降低发热机体的体温（注意与解热镇痛药比较）对正常机体也具有降温作用其降温作用随外界环境温度的变化而变化,氯丙嗪药理作用,阻断M-受体：作用较弱（口干、便秘、排尿困难等副作用）,氯丙嗪药理作用,主要肾脏排泄，排泄缓慢，停药后数周仍可检测到其代谢产物,口服吸收不规则，受多因素影响,肝脏代谢，,90与血浆蛋白结合，高亲脂性易透过血脑屏障，脑内药物浓度高,吸收,分布,代谢,排泄,氯丙嗪体内过程,氯丙嗪临床应用,治疗精神病,对急性患者效果显著，对慢性疗效差,对精神分裂症主要用于型，对型疗效差甚至加重病情,不能根治，需长期用药甚至终生治疗,氯丙嗪临床应用,治疗神经官能症,对焦虑、紧张、不安、失眠有效（小剂量）,呕吐和顽固性呃逆,多种药物（强心苷、吗啡、四环素等）及各种疾病（尿毒症、恶性肿瘤）引起的呕吐,对晕动症（晕车、船）所致的呕吐无效，前庭刺激引起，应用抗组胺药止呕,氯丙嗪临床应用人工冬眠疗法,利用药物配合物理降温，使机体体温降到正常范围以下（降到34oC或更低），使机体进入一种类似冬眠的状态，以降低机体基础代谢、减轻细胞耗氧、改善微循环、免于细胞遭受严重损害，让机体避开危险、度过难关，为其原发病的治疗争取了时间，提供了前提。,人工冬眠,氯丙嗪临床应用,严重创伤、感染性休克、高热惊厥,临床应用：（1）低温麻醉：氯丙嗪+物理降温（2）人工冬眠号合剂：氯丙嗪+异丙嗪+哌替啶号合剂：氯丙嗪+哌替啶+普鲁卡因通用方：氯丙嗪+异丙嗪用于：严重创伤、中枢性高热、甲亢危象等,氯丙嗪不良反应,常见不良反应,中枢抑制症状：嗜睡、淡漠、无力,M受体阻断：口干、便秘、眼压升高受体阻断：体位性低血压。不能用肾上腺素来纠正，用去甲肾上腺素或麻黄碱。,内分泌系统：乳房肿大、闭经、生长减慢肝功能损害、微胆管阻塞性黄疸，一旦发现立即停药,植物神经系统：,药源性精神异常,氯丙嗪不良反应,急性中毒反应,洗胃、对症处理、中枢兴奋药氯酯醒、严重者进行血透,昏睡、血压下降至休克，心肌损害。昏迷至死。,帕金森综合征（用药数周至数月发生）急性肌张力障碍（一般1-5天后产生）静坐不能,3.锥体外系反应,动作迟缓、面容呆板（面具脸）、肌肉震颤和流涎等,烦躁不安，反复徘徊,肌肉痉挛，表现：口眼歪斜、斜颈、伸舌、张口和言语障碍,长期大量用药：迟发性运动障碍表现：口-舌-颊三联症,吸吮、舔舌、咀嚼,?,氯丙嗪不良反应,锥体外系反应,迟发性运动障碍,(迟发性多动症),DA受体数目、敏感性突触前膜DA释放,?,氯丙嗪不良反应,锥体外系反应,中枢抗胆碱药苯海索不但无效，反而使之加重。若早期发现，及时停药，可以恢复。氯氮平治疗,与中枢抑制药合用，减量癫痫史者禁用青光眼、昏迷患者、严重肝功能损害者禁用伴心血管疾病的老年患者、冠心病患者慎用,氯丙嗪禁忌证,其他吩噻嗪类药物,氟奋乃静（Fluphenazine,Anatensol）、三氟拉嗪（Trifluoperazine,Tranquis）：抗精神病作用强于氯丙嗪，锥体外系的副作用也很显著，镇静作用较弱。抗精神病作用好，临床常用。硫利达嗪（thioridazine）：抗精神病疗效弱于氯丙嗪，但锥体外系反应少，镇静作用强。作用缓和。（心血管事件，部分国家停止使用。）,硫杂蒽类：10位氮被碳原子取代泰尔登（氯普噻吨）抗精神病作用弱，镇静作用强有较弱抗抑郁作用氟哌噻吨（三氟噻吨）禁用于躁狂症病人低剂量时一定抗抑郁焦虑的效果,其他抗精神病药物,丁酰苯类：化学结构不同但作用相似氟哌啶醇haloperidol选择性阻断D2受体；抗精神病作用及锥体外系反应很强；心血管作用轻，对肝功影响小氟哌利多dropridol常与芬太尼联合，用于外科麻醉特点：集镇痛、安定、镇吐、抗休克于一体,其他抗精神病药物,五氟利多penfluridol（P142）长效抗精神病药，抗精神病作用强，锥体外系反应常见舒必利（sulpiride，药物电休克）（P142）锥体外系反应轻，无明显镇静作用，对植物神经影响小。有抗抑郁作用。氯氮平clozapine(选择性作用于D4亚型受体)几无锥体外系反应（阻断D4亚型受体）。抗精神病作用强。可引起粒细胞减少。奥氮平olanzapine(对5-HT的阻断作用大于D2)锥体外系反应轻。,其他类：,其他抗精神病药物,（P141）,（P141）,四、其他类,氯氮平(clozapine)：苯二氮卓类,特异性阻断中脑皮质，中脑边缘系统的5-HT、DA受体。,作用强、见效快。对慢性患者和对其他药无效的患者均有效。几无锥体外系反应不良反应。,不良反应：粒细胞缺乏检测血象,奥氮平（olanzapine)用于典型抗精神病药物治疗无效而对氯氮平有不良反应者。奥氮平其化学结构与氯氮平接近，保持了氯氮平的治疗效果，尤其是对难治性的精神分裂症有一定的疗效。不引起粒细胞减少。禁用于对本品过敏者及已知有窄角性青光眼危险者。,利培酮(risperidone)：维思通1.机制：阻断5-HT受体和Da受体2.对阳性症状和阴性症状均有效，对认知功能及情感障碍亦有改善作用3.有效剂量小、起效快。用药方便，锥体外系反应及抗胆碱样作用弱。,第二节抗躁狂药和抑郁症药,抗躁狂药抗抑郁药,躁狂抑郁症,与脑内单胺类功能失调有关5-HT缺乏是其共同的生化基础,伴NA功能亢进躁狂NA功能不足抑郁药物治疗学基础：提高中枢5-HT功能，降低NA功能抗躁狂症提高中枢5-HT功能，提高NA功能抗抑郁症,第二节抗躁狂症药（antimanicdrugs）,AffectivedisorderUnipolarBipolar,与脑内单胺类(monoamines)功能失调有关5-HT缺乏是其共同的生化基础,NA功能亢进为躁狂症NA功能不足则为抑郁症,基本表现：情绪高涨；思维活动加速；活动增加。,躁狂症之思维奔逸,病例男25岁情感性精神障碍躁狂发作,在病房医生集体查房时，患者主动问站在身旁的医生姓名，医生告诉其姓“粟，粟裕大将的粟”患者听到后说：“啊！西米西米，东西南北，东风压倒西风，帝国主义和一切反动派都是纸老虎。”此时进来另一位医生，患者注意力立即转向这位医生，并自言自语“他来干什么？我熟悉这儿的情况，我能帮他忙。”进而离开众多医生，向新进来的医生走去，并连声说“对不起，我得问问他有什么事。”（情绪高涨；思维活动加速）,抗躁狂药（antimaniadrug）,抗癫痫药：卡马西平、丙戊酸盐,碳酸锂（lithiumcarbonate）氯丙嗪、氟哌啶醇,心境稳定剂moodstabilizer,心境稳定剂moodstabilizer,不是简单的抗躁狂，有调整情绪稳定作用，防止双相情感障碍的复发,治疗躁狂发作时，不会导致情感的逆转，即转向抑郁,碳酸锂（lithiumcarbonate）,History,1949年，Cade发现锂的镇静作用，首先应用于躁狂病人,1960s年代，有了血锂浓度的测定后，其价值重新得到肯定,至今仍是双相情感障碍躁狂发作和预防复发的首选药物,1817年发现。原先用于治疗痛风,碳酸锂（lithiumarbonate）,药理作用,锂离子发挥药理作用，对躁狂症疗效显著,可能机制：抑制NA、DA从神经末梢的释放，并促其再摄取，使突触间隙NA含量减少干扰脑内磷脂酰肌醇系统的代谢（抑制肌醇的生成，减少PIP2的含量）影响Na、Ca2、Mg2的分布，影响葡萄糖的代谢。,碳酸锂（lithiumcarbonate）,体内过程,口服吸收快而完全,脑、甲状腺、骨组织浓度高。,无代谢变化,肾脏排泄，在近曲小管与钠竞争重吸收，增加钠盐可促锂排出,吸收,分布,代谢,排泄,碳酸锂（lithiumcarbonate）,临床应用,治疗躁狂症,精神分裂症的躁狂兴奋,碳酸锂(LithiumCarbonate),特点：具有镇狂和抗忧郁的双相（Bipolar）作用，对躁狂症作用较氯丙嗪等吩噻嗪类强，抗忧郁作用似丙咪嗪。无嗜睡和动作迟钝等副作用，但有效量与中毒量较接近，中毒反应发生率较高。机制不详,碳酸锂（lithiumcarbonate）,不良反应,抗甲状腺作用：甲低（体重增加）、甲状腺肿,锂盐中毒,胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻等与锂盐刺激粘膜有关,抗ADH作用：口渴多尿,锂盐中毒,抢救措施,立即停药，洗胃导泻补生理盐水，促锂盐排出必要时血透,碳酸锂（lithiumcarbonate）,癫痫发作、昏迷、意识障碍，甚至死亡,每日进行血锂浓度监测，并调整剂量,锂盐中毒预防,用药期间保持钠的摄入量，避免使用排钠利尿剂,安全范围：0.8-1.2mmol/L（治疗浓度）1.5mmol/L出现中毒2.0mmol/L严重中毒,第三节抗抑郁症药（antidepressants）,Unipolar主要用药。抑郁症的基本表现：情绪低落；思维活动减慢；行动迟缓，少动。Monoaminestheoryofdepression,利血平，甲基多巴可以产生抑郁模型TCAs，MAOIs可以实施治疗,增加5HT阻断受体阻断M受体,抗抑郁症药分类,三环类：丙米嗪四环类：马普替林单胺氧化酶抑制剂(MAOI)5HT再摄取抑制剂(SSRI)5HT及NA再摄取抑制剂(SNRI),丙咪嗪(米帕明，Imipramine，Tofranil),特点：三环类抗抑郁症药（tricyclicantidepressants,TCAs)的代表药。能抑制中枢神经末梢对5-HT和NA的再摄取，增加受体部位递质浓度，同时还具有较强的抗胆碱作用。在抗忧郁(提高情绪、提高动力)时，并不引起“欣快感”，却表现为镇静、抗焦虑及嗜睡。,治疗作用,不良反应,【应用】抑郁症：用于各型抑郁症的治疗。首选药。精神分裂症的抑郁状态。Note:起效缓慢，连续用药2-3周后才见效,不能作为应急药物应用，对于有严重自杀倾向的病人，应加用其它措施防治。焦虑症遗尿症,抗胆碱作用：可引起口干、便秘、尿潴留、视力模糊、眼内压升高、心悸等，前列腺肥大几及青光眼患者禁用。心血管系统：体位性低血压、心动过速、心律失常和传导阻滞，高血压、心脏病患者应慎用或禁用。中枢神经系统：嗜睡、乏力、头痛、幻觉、肌肉震颤、共济失调。其它：偶见皮疹、粒细胞减少及黄疸等过敏反应，还可引起原因不明的出汗。过量引起急性中毒，出现高热、高血压、惊厥、昏迷。,【不良反应】,阿米替林(amitriptyline)【适应症】可使各类抑郁症患者情绪提高，对其思考缓慢，行为迟缓及食欲不振有所改善，有较强的镇静催眠作用。适用于各种类型抑郁症、内源性抑郁症、更年期抑郁症、反应性抑郁症，对功能性遗尿有一定疗效。【副作用】常见为口干、嗜睡、便秘、视力模糊、排尿困难、心悸、心律失常，偶见体位性低血压，肝功能损害及迟发性运动障碍。【注意事项】严重心脏病、高血压、青光眼、前列腺肥大及尿潴留者禁用，癫痫病史患者慎用。6岁以下儿童禁用。,选择性5HT再摄取抑制剂(SSRI)帕罗西汀(paroxetine)为强效5-HT的再摄取抑制剂，可以提高中枢神经突触间隙内5-HT的浓度，从而产生抗抑郁作用。特点：对5-HT的再摄取抑制作用选择性高，对其他递质与受体作用很小，因而无相关的不良反应如镇静作用，故抗抑郁效果更好。由于帕罗西汀与神经元及血小板结合紧密，长久而有效地抑制了血小板及突触对5-HT的再摄取，导致了血中5-HT浓度降低。主要用于治疗抑郁症、惊恐障碍与社交恐惧症。常见胃肠道反应，肝肾功能不良者慎用。,第三节抗焦虑药（antianxietydrug）1.苯二氮卓类:地西泮、硝西泮、艾司唑仑、阿普唑仑2.三环类抗抑郁药：阿米替林、氯米帕明3.B受体阻滞剂：普萘洛尔4.阿扎哌隆类：丁螺环酮、坦度螺酮,概述:,焦虑症（anxiety）是一种以焦虑情绪为主要表现的神经症，包括急性焦虑和慢性焦虑两种临床相，常伴有头晕、胸闷、心悸、呼吸困难、口干、尿频、尿急、出汗、震颤和运动性不安等。焦虑并非实际威胁所引起，其紧张程度与现实情况很不相称。,Anxiety,FeelingofhelplessnessDifficultyinconcentratingIrritability&insomniaGIdisturbancesMuscletensionExcessiveperspirationPalpitationsDrymouthImpendingdoomDread(terror),一过性的激素水平变化：,在广泛焦虑症患者发病期间，可监测到血液中肾上腺素、促肾上腺皮质激素及白细胞介素均高于正常对照组，而皮质醇却低于对照组。焦虑情绪缓解之后，上述生理指标均恢复至正常。,躯体因素所致焦虑状态,情绪障碍。ADDAAdDaDrugabuse及药物的副作用咖啡因、尼古丁、酒精及毒品，类困醇激素、5-HT受体阻断剂、甲状腺素、茶碱等,躯体疾病：甲亢、肾上腺髓质瘤、低血糖、Cushing综合征、癫痫、颅内肿瘤、中风和脑缺血、二尖瓣脱垂等,急性发作,慢性发作,惊恐障碍（目前在ICD-10中编码为F41.0）发作突如其来，有强烈的濒死感，患者有时因此四处求救，甚至拨打120电话。惊恐障碍三联征：发作回避预期性焦虑,广泛性焦虑障碍(F41.1)焦虑最常见的表现形式。患者长期感到紧张和不安。做事时没有耐心，极不沉稳。坐立难安，随时担心飞来横祸。心理感受和现实不协调，客观实际并不存在威胁。纯粹是本人也难以理解的主观过虑。,广泛性焦虑障碍（generalizedanxietydisorder)诊断要点,不能控制、无明确对象的过度焦虑和忧虑，至少病程6个月。伴自主神经症状，运动性不安，如坐立不安/精神性紧张、注意力难以集中、易疲劳、易激惹、睡眠障碍、肌肉紧张。病人难以忍受，感到痛苦，社会功能受损。,一、苯二氮氮卓类,Benzodiazepines(BZs)是1960年以后相继问世的一类具有镇静、催眠及抗焦虑等作用的药物，也是目前临床最常用的抗焦虑药（antianxietyagents）。Benzodiazepinesarethemostwidelyusedanxiolyticdrugsbecausetheyarerelativelysafeandeffective.,苯二氮氮卓类：地西泮、硝西泮、艾司唑仑、阿普唑仑【药理作用与临床应用】Diazepam抗焦虑作用的选择性较高，小剂量即可明显改善上述症状，并对各种原因引起的焦虑均有显著疗效。Diazepam的抗焦虑作用可能是通过对边缘系统中的BZ受体的作用而实现的