甲亢治疗新进展---郴州

甲亢治疗新进展,中南大学代谢内分泌所中南大学湘雅二医院张 红 2011.7.17,糖皮质激素治疗 眶后放射治疗 眶减压手术治疗 生长抑素类似物 其它治疗,Graves眼病治疗,四个国际甲状腺学会联合提出了判断GO活动的评分方法（clinical activity score,CAS）。即以下7项表现各为1分，CAS积分达到3分判断为疾病活动。积分越多，活动度越高。 CAS评分方法： 自发性球后疼痛；眼球运动时疼痛；眼睑红斑；结膜充血；结膜水肿；肉阜肿胀；眼睑水肿。,Treatment Modalities for Graves Ophthalmopathy: Systematic Review and Meta analysis Hadas et al. JCEM 2009(94)：2708-2716,随机对照临床试验（RCT） 36项Meta分析1367例GO患者,JCEM（JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism）,糖皮质激素: IVMP vs口服,本荟萃分析证实：IVMP可以使GO的CAS平均减低0.64分 欧洲甲状腺疾病共识(EUGOGO)推荐： 在中度、重度（CAS3.0）GO使用静脉注射甲基强的松龙（IVMP）,糖皮质激素: IVMP vs口服,4个Trails 对比两个途径的效果 IVMP途径优于口服途径，特别在严重病例 对突眼、复视、眼睑缝隙、视力的改善两个 途径没有区别 口服途径的副作用多见，体重增加、血压升高、 医源性Cushing 等 IVMP的副作用主要是心悸、脸红和一过性消化 不良，罕见有肝功衰竭（4例）,EUGOGO：糖皮质激素治疗,EUGOGO：Thyroid 18: 333-346, 2008,三种途径：静脉、口服、局部（球后、结膜下）眼局部途径：效果差，不如口服途径口服途径： 强的松80100mg/天（起始剂量），需要长时间无RCT研究报告 3363%病例报告有效，特别对软组织改变、初发病例的GO症状和视神经病变有效 副作用是骨质疏松，给予二膦酸盐可能有帮助,EUGOGO：糖皮质激素治疗,EUGOGO：Thyroid 18: 333-346, 2008,静脉途径（IVMP） 效果最好与口服相比，有效率80% vs 50%耐受性好于口服可以给予二膦酸盐预防骨质疏松0.8%患者出现致死性肝衰竭 但当总量8克时是安全的,IVMP：肝脏毒性,Zang S et al: JCEM （96）: 320 332, 2011,德国古腾堡大学医学中心IVMP治疗荟萃分析1045例患者,IVMP：肝脏毒性,Zang S et al: JCEM （96）: 320 332, 2011,推荐使用方法： 第一周0.5g/天，连续6个剂量3g 第二周0.25g/天，连续6个剂量1.5g；总量4.5g严重肝损伤4例。 MP总量1024g。一般认为MP总量4.7克，容易出现肝脏损伤。但是IVMP的推荐剂量仍为6.0 8.0g MP的肝脏毒性为急性毒性，剂量相关性。与脂肪肝无关。可能与乙型病毒性肝炎有关,眶后放射,眶后放射,眶后放疗与“假放射”的对照，证明对CAS效果不显著。仅是对复视有治疗效果。放射的剂量大是20Gy。放疗的安全性得到证实。一项29年的随访研究证实，眶肿瘤和视网膜病变没有增加。放疗后第一个10年的视网膜病变的发病率是1-2%。放疗可以辅助糖皮质激素治疗，效果优于单纯糖皮质激素治疗。但是对视力和突眼没有改善,眶减压手术,眶减压术和IVMP都是严重GO的第一线治疗手段。减压术的效果并不优越于IVMP。在患者IVMP治疗失败或者不能使用糖皮质激素情况下使用减压术。,生长激素抑素类似物（奥曲肽、兰瑞肽），与安慰剂比较有统计学的差异，多在改善临床症状方面，尚有胃肠道的副作用。四个临床试验中三个是由药厂支持的。 综合利弊，不推荐在临床常规使用生长抑素。,生长抑素类似物,GO其他治疗和影响因素,其它治疗的疗效均未能够证实，不推荐为GO的常规治疗方法 (IVIG静脉内注射免疫球蛋白、Cyclosporine环孢霉素、Colchicine秋水仙碱、Pentoxifylline己酮可可碱、Rituximab利妥昔单抗、Methotrexate氨甲蝶呤)吸烟是重要的恶化因素Graves甲亢的治疗方式 （131-碘和手术也是影响GO的因素）,GO治疗: 总 结,控制中、重度的临床活动性GO静脉注射糖皮质激素（IVMP）首选，效果优于口服单纯眶后放疗对CAS没有作用，对复视有一定效果推荐眶后放疗加IVMP的联合疗法生长抑素类似物的治疗作用很小，但是有统计学意义,ATA/AACE：甲亢处理指南-2010,Mayo ClinicWalter Reed Army Medical CenterJohns Hopkins HospitalHarvard Vanguard Medical AssociateWestern Slope EndocrinologyNorth Shore University HospitalAarhus University HospitalStanford University HospitalMayo ClinicYale Pediatric Thyroid CenterMassachsetts General Hospital Yale University Scholl of MedicineMayo Clinic,PTU与MMI比较和选择 PTU相关性急性肝脏衰竭 亚临床甲亢的治疗 妊娠期甲亢的治疗 儿童Graves甲亢的治疗 碘甲亢的治疗 垂体甲亢的治疗,内 容,PTU和MMI的比较和选择,MMI和PTU的比较,MMI和PTU的比较,任何一个选择ATD治疗GD的患者均可应用MMI三种情况下不选择MMI：妊娠早期的甲亢 甲状腺危象 对MMI治疗不敏感,MMI应用方法：起始建议用较大剂量(每日1020mg) 使甲功恢复正常，可逐渐减至维持量(每日510 mg) MMI的优点：控制严重甲亢的效果好、每日一次服药、 低剂量和低副作用等方面的优点,PTU相关性急性肝衰竭,PTU相关的急性肝衰竭,对服用PTU后产生痒疹、黄疸、白陶土样便、尿色加深、关节痛、腹痛腹胀、厌食、恶心或乏力的患者应检测肝脏功能,甲亢本身可以导致轻度肝功异常 服用PTU者，30%患者有血清转氨酶一过性升高， 4%可以升高到3倍以上 服用PTU要监测肝功。如果血清转氨酶升高达到 2-3倍，且经1周复查不见好转者，需要停用PTU,PTU相关的急性肝衰竭,美国FDA药物不良反应报告系统（AERS）报告： 从1969至2008年，发生PTU相关的肝衰竭47例， 其中33例成人，14例儿童 美国器官共享联合网络（UNOS）报告： 从1990至2007年，23例患者因PTU相关的肝衰竭 接受肝移植，其中成人16例，儿童7例,PTU相关的急性肝衰竭,致急性肝衰竭的PTU总剂量为300mg 发生时间在服用PTU后的6450天，平均120天 儿童肝脏衰竭的发生机会大于成人，大约1/1000 肝脏衰竭的预后(FDA-AERS报告)： 22例成人PTU相关的肝衰竭，9例死亡，5例接受肝移植12例儿童PTU相关的肝衰竭，3例死亡，6例接受肝移植,对于开始治疗甲亢并且对其他治疗方式（如甲巯咪唑、放射性碘或外科手术）不耐受的患者，则丙硫氧嘧啶是一种合适的治疗药物因为已观察到在妊娠早期使用甲巯咪唑会引起先天畸形（皮肤发育不全、鼻后孔或食管闭锁），所以丙硫氧嘧啶成为妊娠早期3个月或妊娠前患者的治疗选择除非其它治疗方案不适用，丙硫氧嘧啶不推荐用于儿童患者,/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm162701.htm/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm209023.htm,FDA对医护专业人员的建议,亚临床甲亢（SH）的治疗,亚临床甲亢的治疗,一旦发现SH，在3个月或6个月时复查血清TSH。 在36个月内的复查中TSH 持续0.05 mU/L，可能自行恢复 明确引起SH的原发疾病，可能是毒性结节性甲状腺肿（TMNG）、Graves病（GD）或毒性腺瘤（TA）,亚临床甲亢的治疗,亚临床甲亢的治疗方法应建立在甲亢的病因学基础上，并且遵循显性甲亢的治疗原则,131碘治疗对大多数患者都适用，特别对那些结节性 甲状腺肿原因的老年患者 老年患者，当血清FT4和FT3位于正常值的下半范围 时可以不干预，随访观察 轻度患者，可选择ATD，因为轻度患者恢复率最高 对GD引起的SH的年轻患者可持续观察,亚临床甲亢的治疗,妊娠期甲亢的治疗,妊娠期甲亢：诊断,将参考范围调至非妊娠期的1.5倍后，TT4和TT3可以用来诊断妊娠期甲亢，或者使用妊娠期特异的血清TSH、 FT4及FT3来诊断,妊娠期不同阶段，甲功的参考值不同是诊断的关键 在正常妊娠的前半期，血清TSH低于非妊娠期参考范围， 此种变化与血清中高HCG水平对甲状腺的刺激有关 在妊娠早期血清TSH值降低伴正常FT4水平并不提示 甲状腺功能异常 在妊娠的后半期，非妊娠人群的TSH下限可以参考,妊娠期甲亢：诊断,在妊娠10周左右，FT3和FT4水平轻度高于非妊娠 水平(5% -10 %)；随着妊娠进展，FT3和FT4水平 逐渐下降，在妊娠后期，参考值低于非妊娠参考值 10% -30 %。 血清TT4和TT3在妊娠早期上升。从妊娠早期的后段 开始，TT3、TT4保持稳定，在妊娠中期及晚期，其 参考范围接近非妊娠参考值的1.5倍。这是妊娠期雌 激素升高刺激TBG增加所致。,妊娠期甲亢：ATD治疗,妊娠期Graves病患者应使用最低剂量的ATD将孕妇的血清TT3和TT4保持在稍高于正常或FT4稍高于正常值的上限，并使TSH受到抑制应每月监测甲功一次，调整ATD剂量,妊娠期甲亢：手术治疗,如需手术，尽量在妊娠中期进行,妊娠期甲亢：TRAb对胎儿的影响,母体产生的TRAb能通过胎盘，可能在怀孕后期 影响胎儿的甲状腺功能 新生儿对TRAb的代谢缓慢(其半衰期约为3周)， 故妊娠末高水平的TRAb是新生儿出生后需要监 测甲功的指征,妊娠期GD甲亢处理总结,儿童Graves病甲亢的治疗,儿童Graves病治疗,首选甲硫咪唑作为治疗儿童Graves病的一线药物，给药1-2年后应停药或减量，并评价患者是否恢复,儿童GD，ATD使用12年后，20%-30%的患儿恢复 “恢复”定义为停止治疗1年后甲功正常 回顾性研究提示，存在下列因素恢复率很低甲状腺增大（大于此年龄段正常值2.5倍以上）儿童年龄12岁非白种人治疗期间血清TRAb水平高于正常FT4水平升高（4 ng/dL; 50 pmol/L) 使用ATD治疗超过2年,儿童Graves病治疗,儿童ATD治疗恢复率低,在某中心对120名儿童GD患者使用ATD治疗 1年后，恢复率为25% 2年后，恢复率为26% 4年后，恢复率为37% 4-10年后恢复率为15% 另一项对184名儿童进行药物治疗的研究 1年后，恢复率10% 2年后，恢复率14% 3年后，恢复率20% 4年后，恢复率23%,儿童Graves病治疗,使用MMI治疗的儿童Graves病1-2年后未见恢复，根据年龄可考虑使用放射碘治疗或甲状腺切除,只要药物的不良反应未出现且甲亢状况可以被控制， 仍可以使用MMI治疗更长时间 在无131碘或手术治疗可能的情况下，虽然缓解的可 能性不大，仍可继续使用小剂量的MMI进行治疗若一直未见恢复，可以过渡至131碘或手术治疗 年幼儿童（5岁）避免131碘治疗 5至10岁的儿童可接受的131碘活度150 Ci/克甲状腺组织时，甲减发生率大约为95% 儿童患者使用131碘治疗后甲亢复发十分罕见,儿童Graves病治疗,接受甲状腺切除的儿童GD患者应先使用甲硫咪唑将甲功降至正常。手术准备期还需立即给予碘化钠,对于儿童GD患者，下列情况可采取手术治疗 年幼的GD患者（80克）的患儿 对131-碘反应不佳的患儿 建议行甲状腺全切或次全切,碘甲亢的治疗,碘甲亢的治疗,对碘导致的甲亢应使用肾上腺素受体阻断剂(或配合使用甲巯咪唑)治疗,碘甲亢(Jod-Basedow现象)常呈自限性，病程118个月 治疗方法包括避免碘的过量摄入，轻型碘甲亢应用肾 上腺素受体阻断剂，在甲亢严重时加用MMI 不宜放射碘治疗，对ATD过敏或无效的患者可考虑手术 碘甲亢MMI每日可用2040mg，12次，此类患者可能 对ATD有抵抗。检测尿碘可了解碘的清除情况,胺碘酮致甲亢的治疗,区别1型(碘甲亢)和2型(甲状腺炎)胺碘酮导致的甲亢,有时两型的区别并不明显，有的病人可以同时患两型,胺碘酮致甲亢的治疗,当单种治疗不起作用或者无法确定患者是哪种类型时，可以抗甲状腺药和皮质醇联合治疗,20例胺碘酮致甲亢患者(1型2型均有)： 过氯酸盐治疗1个月抑制甲状腺碘转运。12例(7例1型，5例2型)甲功恢复正常；另外8例无效的患者使用皮质醇治疗，在平均6周内 甲功都恢复正常 当无法明确是哪种类型时，可联合用药：强的松：40mg，qd；46周，23个月内逐步减量；甲巯咪唑：40mg，qd，36个月，直至甲功正常。若仍不见效可以考虑手术切除甲状腺,垂体瘤甲亢的治疗,垂体瘤所致甲亢,分泌TSH的有功能的垂体瘤很少。 在一项4400例垂体瘤患者的综述中，仅有43例(1%) 是分泌TSH的垂体瘤临床表现为弥漫性甲状腺肿，并有甲亢的症状血中的TSH水平升高或正常(特别对甲状腺全切的病人)约25%合并分泌催乳素或生长激素，