第-51-章-抗恶性肿瘤药.ppt

,第51章抗恶性肿瘤药AntineoplasticDrugs,中山医学院药理学林明栋2011.10,2006年肿瘤被世界卫生组织定义为“可以控制的慢性非传染性疾病”。近三十年,全球癌症发病数以年均3%5%的速度递增。数据显示,中国每年新增癌症患者200万人。目前癌症患者生存和治愈患者仅为13%。“癌症已成为一个全球性公共健康问题。”全国平均每5个死亡人口中，就有一个死于癌症。,恶性肿瘤,近代肿瘤化疗的进展,1940s盐酸氮芥治疗淋巴瘤1950s环磷酰胺、氟尿嘧啶1970s顺铂、阿霉素1990s紫杉类、拓扑异构酶抑制剂2000s靶向治疗对恶性肿瘤的治疗包括手术、化疗、放疗、介入和生物治疗等，常用综合手段争取根治！,细胞增殖周期与药物作用,G1DNA合成前期SDNA复制期G2RNA,Pr合成期M有丝分裂期G0休眠细胞是肿瘤复发的根源,对药物敏感性高,专业术语：,生长比率(growthfraction,GF)增殖期细胞数总细胞数GF较大：增殖迅速的肿瘤如急性白血病、何杰金病、绒毛膜上皮癌GF较小：增长缓慢的肿瘤如慢性白血病、多数实体瘤,细胞程序性死亡(programmedcelldeath,PCD),即凋亡(apoptosis)是一种主动的，由基因介导的细胞自身死亡过程，多数抗肿瘤药都能引起肿瘤细胞PCD耐药/多重耐药性(multi-drugresistance,MDR)指肿瘤细胞耐药甚至对没使用过的、结构和机制均不同的药物产生交叉耐药的现象。,抗肿瘤药的分类,一、根据作用的不同肿瘤细胞增殖周期：周期非特异性药物（CCNSA）能杀灭增殖各期的肿瘤细胞如烷化剂、抗肿瘤抗生素周期特异性药物（CCSA）特异性杀灭增殖周期中某一期肿瘤细胞如甲氨蝶呤、长春碱类,肿瘤化疗药物分类,二、根据作用机制：干扰核酸生物合成，又称抗代谢药（S期）甲氨蝶呤、巯嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷等干扰蛋白质合成（M期）长春碱类、紫杉醇、门冬酰胺酶影响RNA转录放线菌D、柔红霉素影响DNA结构和功能药环磷酰胺、白消安、顺铂等激素类药物肾上腺皮质激素、雄/雌激素,一、干扰核酸生物合成的药物,作用机制：结构与核酸代谢物相似，作为伪代谢底物干扰代谢，抑制DNA、RNA合成作用特点：属CCSA，主要作用于S期起效慢大多数对白血病有效(5-FU除外)长期应用可产生抗药性选择性不高、不良反应常见,作用机理：叶酸拮抗药MTX结构与叶酸相似抑制二氢叶酸还原酶四氢叶酸(FH4)生成dTMP合成DNA合成受阻,甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX),临床应用1.急性白血病，对儿童急淋疗效好2.恶性葡萄胎、绒癌3.其他如银屑病、类风关等不良反应1.口腔、胃肠道粘膜损害2.骨髓抑制3.脱发4.肝肾损害、皮炎、致畸作用,氟尿嘧啶(5-fluorouracil;5-FU),药理作用5FU5fdUDP与脱氧氧尿苷酸(dUDP)竞争脱氧胸苷酸(UMP)生成Uracil5fluorouracel,临床应用1.恶性葡萄胎和绒癌：为首选药2.胃肠道癌：如直肠、结肠癌。肝A注射对肝癌有一定疗效3.头颈部癌、卵巢癌、膀胱癌、甲状腺癌po吸收差，多为iv给药，穿透性好胃肠道黏膜损伤、骨髓抑制。脱发长期给药，可见“手足综合症”,阿糖胞苷(cytarabine;Ara-C),作用机制Ara-CAra-CTP抑制DNA多聚酶抑制DNA复制主要用于急粒、急单：诱导治疗，单用缓解率28骨髓抑制较严重,6-巯基嘌呤(6-ercaptopurine，6-MP),药理作用6-MP硫代次黄嘌呤核苷酸(TIMP)/硫代肌苷酸腺苷酸(AMP),鸟苷酸(GMP)生成主要用于急淋缓解期的维持治疗。常见胃肠道黏膜损伤和骨髓抑制,羟基脲(hydroxyurea；HU),作用机制抑制核苷酸还原酶胞苷酸转变为脱氧核苷酸适应症1.慢粒：疗效不亚于白消安，二药无交叉耐药性2.缓解黑色素瘤,二、影响蛋白质合成药,长春碱类药物：长春碱(vinblastin;VLB)长春新碱(vincristin;VCR)机制：与纺锤丝微管蛋白结合+微管变性微管装配与入锤体形成作用于M期，使有丝分裂停止于中期,适应症：,VLB：淋巴瘤、绒癌；与博来霉素和顺铂连用治疗转移性睾丸癌VCR：急淋、恶性淋巴瘤(20)、乳癌(20)、肺癌不良反应：VLB：骨髓抑制、脱发、胃肠VCR：骨髓抑制不明显，外周神经炎明显,紫杉醇(Taxol),来源：紫杉及红豆杉机制：抑制有丝分裂纺锤体形成适应症：广谱卵巢癌(30)、乳癌(50)、恶性黑色素瘤、胃癌、肠癌、白血病不良反应：超急性过敏反应、中性粒细胞、心脏毒性,三、干扰DNA转录阻止RNA合成的药物,嵌入DNA碱基间，阻止RNA合成放线菌素D(Dactinomycin)机制：嵌入DNA双螺旋鸟嘌呤与胞嘧啶之间，抑制RNA多聚酶抑制mRNA合成,适应症：,1.绒癌：恶性葡萄胎2.肾母细胞瘤：手术+放线菌素D+放疗3.恶性淋巴瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤不良反应：胃肠反应、骨髓抑制、脱发、皮炎、畸胎等,阿霉素(adriamycin,ADM)多柔比星(Doxorubicin),药理作用：嵌入DNA之间抑制mRNA生成和DNA复制特点：抗瘤谱广、疗效高适应症：乳癌、肺癌、骨肉瘤、何杰金氏病、胃癌、肝癌、膀肮癌、肉瘤,不良反应：,除抗癌药常见毒性外，尚可引起心律失常或心衰等心脏毒性终身累计剂量应400mgm2柔红霉素(daunorubicin,DNR)小儿急淋(60)、急粒,四、破坏DNA结构和功能的药物,烷化剂机制：活泼基团(CH2-CH2-或N-CH2)与DNA或蛋白质中的NH2、SH、OH、COOH或磷酸起作用形成交连或脱碱基DNA断裂细胞死亡,特性：1.CCNSA2.广谱缺点：选择性低，毒性大：常见黏膜和骨髓毒性，对肺、胃肠、生殖系统、肝肾亦有毒性，致畸,烷化剂分类,氮芥类氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑等乙撑亚胺类六甲嘧啶、塞替哌羟化磺酸脂类白消安亚硝脲类卡莫司汀（卡氮芥）三氮烯类,氮芥(nitrogenmustard),特点：1.起效快：iv3min内起效2.作用时间短：数min被破坏，但作用后果持久,环磷酰胺(Cyclophosphamide；CTX),作用机制：CTX磷酰胺氮芥烷化DNA肝脏细胞色素P450抗瘤谱广，应用广泛可po，化疗指数较多种烷化剂大大剂量冲击或中剂量间竭给药优于小量持续给药,适应症：,1.恶性淋巴瘤类：淋巴肉瘤、何杰金氏病、网织细胞瘤，有效率50902.卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、精原细胞瘤3.急性淋巴性白血病：常用诱导缓解4.自身免疫性疾病,不良反应：,1.骨髓抑制2.脱发较其他烷化剂大(3060)3.出血性膀胱炎：由代谢物丙烯醛刺激膀胱引起。巯乙磺酸钠可预防,噻替派(Thio-TEPA),特点：选择性高、抗瘤谱广主要用于乳腺癌、卵巢癌等刺激性少：可作iA、iv、im及胸内、腹内、膀胱内注射胃肠反应少而轻,白消安(Busulfan，马利兰Myleran),慢粒首选;有效率8090%,缓解期34年卡莫斯汀(卡芥氮，Carmustine)脂溶性好：用于原发性脑瘤、脑转移瘤、脑膜白血病,抗生素类抗癌药,丝裂霉素(Mitomycin，MMC)药理作用：与DNA双链交叉联结抑制DNA复制/DNA断裂。属CCNSA适应症：抗瘤谱广：乳癌、胃癌、结/直肠癌、胰癌、胆道癌、慢粒、恶性淋巴瘤,不良反应：,1.明显的骨髓抑制2.心脏毒性：突发心衰3.肾毒性，肝功异常，间质性肺炎4.漏出血管外可致坏死,博莱霉素(Bleomycin，平阳霉素),作用机制：与Fe3+的复合物嵌入A-T碱基对处使DNA单链断裂适应症：1.鳞状上皮癌、食道(首选)、头颈、阴茎、外阴、宫颈癌2.睾丸癌：与DDP及VLB合用可根治,不良反应：,肺炎样症状与肺纤维化可致死与剂量正相关70岁，14.5；70岁，68皮肤毒性：红肿，角化过度，溃疡等脱发、指趾肿胀,顺铂(Cisplatin，DDP)及卡铂(Carboplatin),药理作用：与DNA单链(或双链)两点交叉联结破坏DNA结构与功能适应症：1.睾丸癌：+长春碱、博莱霉素80，完全缓解、部份治愈2.食道癌：+平阳、+VCR，有效703.肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌有效,不良反应：,顺铂：肾毒性：用药同时大量输液，必要时应用利尿药NaCl溶液胃肠反应、听力、神经炎卡铂：骨髓抑制,分子靶向治疗TargetingTherapy,在细胞分子水平上，针对明确的肿瘤标志性靶位而设计的治疗药物。药物进入体内后选择性与肿瘤的特异性靶位相结合，产生效应使肿瘤细胞死亡，而无损正常的组织细胞，因此，分子靶向治疗也称为“生物导弹”。,生物调节治疗,IL-2诱导LAK细胞粒细胞集落刺激因子非格司亭粒/巨噬细胞集落刺激因子沙莫司亭单克隆抗体利妥昔单抗抗CD20群司珠单抗抗表皮生长因子R,抗恶性肿瘤药存在的问题,1.疗效低：药物选择性低，需68疗程。2.毒性大：(1)胃肠反应；(2)骨髓抑制；(3)脱发；(4)肝肾损害3.耐药性,抗恶性肿瘤药的毒性反应,近期毒性共有的毒性反应：出现较早，损伤增殖迅速的细胞组织，如胃肠道黏膜、骨髓和毛囊等，相应引起胃肠道反应、骨髓抑制及脱发等反应。特有的毒性反应：发生较晚，常发生于长期大量用药后，可累及肾、肝、心、肺等重要器官。长期毒性在长期生存的患者，三致即致突变、致肿瘤和致畸胎。表现为新发恶性肿瘤或子代畸胎等。,联合应用抗肿瘤药物的原则,目的：1.抗瘤效果2.耐药瘤株产生3.药物毒副作用,常依据病理免疫组化分型，按国际标准方案联合用药。,用药原则,1根据细胞增殖动力学规律考虑实体瘤(G0期细胞多)：先用周期非特异药物，后用周期特异药物急性白血病：用药先后与实体瘤相反联合应用作用于不同时期药分别打击各期细胞以提高疗效,2.从抗肿瘤药物的作用机制考虑联合用药,(1)序贯抑制：采用两种以上药物对同一代谢途径不同阶段予以序贯性抑制例：羟基脲AraC核苷酸还原酶抑DNA多聚酶,(2)互补抑制,抑核酸合成药+直接损伤生物-DNA的修复大分子的药物阿霉素+环磷酰胺抑制mRNA合成、破坏DNADNA复制治淋巴肉瘤及乳腺癌疗效,3.从毒性角度考虑联合用药,不同毒性药物合作，疗效，不毒性如抑制