《达比加群酯》PPT课件

泰毕全高效稳健抗凝亚洲患者优选,主要内容,泰毕全高效稳健抗凝亚洲患者优选,房颤相关卒中患者预后不佳,房颤卒中预防，华法林优于阿司匹林,NOAC取代华法林是抗凝治疗的新趋势,中国房颤患者数逾500万，且日趋增加,中国年龄标化的房颤患病率为0.77%，基于2010年的人口普查数据，中国房颤患者约526万1美国1980-2000年经年龄性别校正的AF患病率21年间升高了12.6%，估计2050年美国房颤患者将超过1000万2,1.LiY,etal.BiomedEnvironSci.2013;26(9):709-7162.MiyasakaY,etal.Circulation.2006;114(2):119-125,房颤是卒中发生的独立危险因素,Framingham研究共包括5070例患者，经过34年的随访，评价非瓣膜性房颤、高血压、冠心病和心力衰竭对卒中发生率的影响。结果显示，房颤患者的卒中风险是非房颤患者的近5倍。,WolfPA,etal.Stroke.1991;22:983988.,两组间：P0.001,经年龄调整的卒中2年发生率(),伴心血管因素,无心血管因素,0,10,20,30,高血压,冠心病,心力衰竭,房颤,40,50,风险率(与无疾病个体相比)：4.8,房颤患者的卒中风险较非房颤患者升高5倍,ZhouZ,HuD.JEpidemiol.2008;18(5):209-16.,5倍,*已控制的房颤是指国际标准化比值（INR）维持在2.0-3.0范围内。XuG,etal.CerebrovascDis2007;23:117120,3.7倍,1.4倍,南京卒中登记项目,未控制的房颤卒中复发风险为无房颤患者的3.7倍,房颤相关卒中的致残风险较无房颤患者增高74%,McGrathER,etal.Neurology.2013;81(9):825-32.,*严重残疾：mRankin评分为45分,74%,(n=7774),(n=2754),OR:1.7495%CI1.571.93,P0.0001,P0.0001,(n=2,185)(n=10,501),房颤相关卒中的致死率升高近1倍,SaposnikG,etal.Stroke.2013;44(1):99-104,119%,90%,主要内容,房颤相关卒中患者预后不佳,房颤卒中预防，华法林优于阿司匹林,泰毕全高效稳健抗凝亚洲患者优选,NOAC取代华法林是抗凝治疗的新趋势,病例介绍,如何有效预防卒中的发生？,抗凝治疗,抗血小板治疗,房颤卒中预防,房颤血栓形成机制复杂,WatsonTetal.Lancet2009;373:15566,vWF=VonWillebrand血管性血友病因子,房颤血栓与动脉粥样硬化性血栓形成机制存在差异,HartRG,etal.CerebrovascDis.2000Jan-Feb;10(1):39-43.,细胞因素为主(如血小板),血栓栓塞并发症心源性卒中其他系统栓塞,动脉粥样硬化血栓形成非心源性卒中心肌梗死,房颤,血浆因素为主(如凝血因子),*联合Rx：阿司匹林联合无效剂量华法林，等同于单用阿司匹林,P=0.02,P=0.06,阿司匹林预防房颤相关卒中的疗效有限,5、HartRGetal.AnnInternMed.2007Jun19;146(12):857-67.,在中国房颤患者中，阿司匹林未能有效预防卒中,Siuetal.HeartRhythm.2014Aug;11(8):1401-8.,香港队列研究（n=9,727）,-37.4,-26.0,-21.5,-32.1,-12.8,-18.7,口服抗凝药*较阿司匹林降低了房颤相关脑卒中风险达38%,误差范围=95%置信区间;RRR：相对风险降幅ShiXX.,etal.IntJClinExpMed.2015Jun15;8(6):8384-97.,AFASAKIBAFTAACTIVE-WSPAFIiaPATAFSPAFIibAFASAKII所有研究,华法林更优,阿司匹林更优,研究或亚组,风险率（95%CI）,风险率（95%CI）,38%RRR,*口服抗凝药：华法林,0.01,0.1,1,10,100,0.32(0.12，0.90)0.49(0.29，0.84)0.580.770.800.861.130.62,总体效应：P目标INR(0.6%-17%),70%的患者的卒中风险降低79%(经调整的RR:0.21;95%CI0.180.25),TTR：治疗窗内时间，是指口服华法林治疗患者的INR值在治疗窗（2.0-3.，0）内的时间比例GallagherAM,etal.ThrombHaemost.2011Nov;106(5):968-77.,华法林控制不佳可增加卒中和出血的风险,TTR：治疗窗内时间，是指口服华法林治疗患者的INR值在治疗窗（2.0-3.，0）内的时间比例VanDenHamHA,etal.JThrombHaemost.2013Jan;11(1):107-15.,TTR(%)：30%vs.100%,TTR(%)：40%vs.80%,（n=27381）,95%CI:3.0-4.7,95%CI:1.7-4.0,95%CI:1.2-2.0,95%CI:1.0-1.5,临床上亟需的新型口服抗凝药需具备的优点,新型口服抗凝药的独特作用机制引发抗凝治疗变革,1.TurpieAG.EurHeartJ2008;29:15565;2.EllisDJetal.Circulation2009;22:120:102935;3.BousserMGetal.Lancet2008;371:31521;4.LopesRDetal.AmHeartJ2010;159:3319;5.EikelboomJWetal.AmHeartJ2010;159:34853;6.ROCKET-AFStudyInvestigators.AmHeartJ2010;159:34047;7.NCT00781391;availableatwww.ClinicalT;accessedSept09;8.ConnollySJetal.NEnglJMed2009;361:113951;,1,达比加群8,新型口服抗凝药具有更佳的风险/获益比,RuffCT,etal.Lancet.2013Dec3.piiS0140-6736(13)62343-0.,2012年ESC指南更新：抗凝选择,CammAJetal.EurHeartJdoi:10.1093/eurheartj/ehs253,实线：最佳选择虚线：替代选择,是,房颤,瓣膜性房颤*,年龄65岁、孤立性房颤(包括女性),评估卒中风险（CHA2DS2-VASc评分）,无抗栓治疗,新型口服抗凝药,VKA,0,1,否(如：非瓣膜性),是,否,口服抗凝治疗,评估出血风险(HAS-BLED评分)结合患者的特征,2,ASA氯吡格雷双联抗血小板治疗或单用ASA抗血小板治疗有效性有限，故应只考虑用于拒绝接受OAC治疗或者由于非出血原因而不耐受OAC治疗的患者。如果患者有OAC或抗血小板治疗的禁忌征，可以考虑左心耳封堵或切除,鉴于达比加群150mgBID可同时显著降低缺血性和出血性卒中风险，因此正接受利伐沙班和阿哌沙班治疗的患者发生急性缺血性卒中，临床医生可考虑使用达比加群150mgBID代替。,2014ACC/AHA/HRS房颤指南抗栓治疗推荐,JanuaryCT,etal.JAmCollCardiol.2014Mar26.pii:S0735-1097(14)01740-9.,主要内容,房颤相关卒中患者预后不佳,泰毕全高效稳健抗凝亚洲患者优选,房颤卒中预防，华法林优于阿司匹林,NOAC取代华法林是抗凝治疗的新趋势,房颤卒中预防,选择哪个新型口服抗凝药物？,达比加群,利伐沙班,阿哌沙班,新型口服抗凝药物药理学性质比较,Europace.2013;15:625-651,泰毕全：不通过CYP450代谢的NOAC，潜在药物相互作用几率小,1.BoehringerIngelheim.Pradaxa:summaryofproductcharacteristics2.BayerPharmaAG.Xarelto:summaryofproductcharacteristics.3.Bristol-MyersSquibb.Eliquis:summaryofproductcharacteristics.4.HarrisonsPrincilesofinternalmedicine;16thedition;2004.,NOAC：新型口服抗凝药物,泰毕全合适的峰谷比，为患者提供24小时的稳定抗凝作用,ClemensAetal.CurrMedResOpin.2012;28(2):195-201.FrostC,etal.BrJClinPharmacol.2013;76(5):776-86.Mueckw,etal.ClinPharmacokinet.2011;50(10):675-86.SaeHeumSong,etal.ACOP2013.POSTER:M-028.ClemensAetal.PLoSOne.2014Jun9;9(6):e99276.,对于NOAC，较高的峰/谷比值，24小时内血药浓度波动较大。其中，较高的峰浓度导致出血事件发生率较高；较低的谷浓度导致血栓事件发生率较高5,新型口服抗凝药物的研究设计,1.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139-51.2.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875-1876.3.PatelM,etal.NEnglJMed.2011Sep8;365(10):883-91.4.GrangerCB,etal.NEnglJMed.2011;365(11):981-92.5.GiuglianoRP,etal.NEnglJMed.2013;369:2093-2104,*PROBE:前瞻性、开放标签、随机研究，对所有研究结果的评价采用盲法,新型口服抗凝药物的研究结果,1.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139-51.2.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875-1876.3.PatelM,etal.NEnglJMed.2011Sep8;365(10):883-91.4.GrangerCB,etal.NEnglJMed.2011;365(11):981-92.5.GiuglianoRP,etal.NEnglJMed.2013;369:2093-2104,泰毕全的优效性研究结果是否在ITT人群和PPS人群保持一致？,ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:113951.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:18756ConnollySJetal.NEnglJMed.2014;371(15):1464-1465GrangerCB.NEnglJMed2011;365(11):9819.PatelMRetal.NEnglJMed2011;365(10):88391,*卒中或全身性栓塞意向治疗人群（ITT）：严格意义上的全分析集，是指所有接受随机进入研究的受试者符合方案人群（PPS）：是全分析集的一个子集，这些受试者对方案更具依从性当ITT和PPS两种分析结论一致时，该试验结果较为可靠；反之，则对研究结果需进行谨慎解读,泰毕全在研究中是否与控制良好的华法林相比？,ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:113951.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:18756ConnollySJetal.NEnglJMed.2014;371(15):1464-1465GrangerCB.NEnglJMed2011;365(11):9819.PatelMRetal.NEnglJMed2011;365(10):88391,TTR(%),华法林优于双联抗血小板的最低阈值12,58%,泰毕全是否具有低中高危患者的循证证据支持？,PatelMRetal.NEnglJMed2011;365(10):88391OldgrenJ,etal.AnnInternMed.2011Nov15;155(10):660-79,注：百分比为研究中不同CHADS2评分患者占患者总数的比例。NA=无数据；NS=无显著性,是否全面覆盖卒中高危人群，并提高循证证据支持？,ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:113951.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:18756ConnollySJetal.NEnglJMed.2014;371:1464-1465PatelMRetal.NEnglJMed2011;365(10):88391PatelMRetal.NEnglJMed2011;365(10):88391,BID=每日两次;NI=非劣效性;Sup=优效性;RR=相对危险度;RRR=相对危险降幅;NS=无显著性*数据来源：RE-LY研究，达比加群150mgBID,卒中或全身性栓塞事件,泰毕全是否为房颤患者预防卒中提供优效性的保护？,ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:113951.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:18756ConnollySJetal.NEnglJMed.2014;371(15):1464-1465GrangerCB.NEnglJMed2011;365(11):9819.PatelMRetal.NEnglJMed2011;365(10):88391,与控制良好的华法林相比，泰毕全显著降低卒中或全身性栓塞风险35%*,*数据来源：RE-LY研究，达比加群150mgBIDConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:11391151.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:18756.,BID=每日两次;NI=非劣效性;RR=相对危险度;RRR=相对危险降幅;Sup=优效性,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,年,0.01,0.02,0.03,0.05,0.04,累积危险比,0.00,华法林,达比加群110mgBID,达比加群150mgBID,RR0.90(95%CI:0.741.10)P0.001(NI)P=0.29(Sup),RR0.65(95%CI:0.520.81)P0.001(NI)P0.001(Sup),与控制良好的华法林相比，泰毕全是目前唯一显著降低缺血性卒中的NOAC*,ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:113951.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:18756ConnollySJetal.NEnglJMed.2014;371(15):1464-1465PatelMRetal.NEnglJMed2011;365(10):88391GrangerCB.NEnglJMed2011;365(11):9819.GiuglianoRP,etal.NEnglJMed.2013;369(22):2093-104,24%P=0.03(Sup),泰毕全150mgBID,RE-LY,6%P=0.58,利伐沙班20mgQD,ROCKET-AF,8%P=0.42,阿哌沙班5mgBID,ARISTOTLE,60mg30mgNS41%P=0.97P0.001,依度沙班60/30mgQD,ENGAGE-AF,NOAC：新型口服抗凝药物,*数据来源：RE-LY研究，意向性治疗人群，达比加群150mgBID,与华法林相比的缺血性卒中风险,与控制良好的华法林相比，泰毕全显著降低各种出血风险,1.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:11391151.2.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:18756.3.ConnollySJetal.NEnglJMed.2014;371(15):1464-1465,P0.001,P0.001,P0.001,P100个国家地区上市5百万房颤患者-年临床经验*,*房颤卒中预防、DVT/PE和VTE适应症,1.25,0.25,0.75,有利于华法林,有利于达比加群,1,0.5,P(优效性检验)0.001，泰毕全150mgbid与华法林相比P(优效性检验)=n.s.，泰毕全110mgbid与华法林相比,未治疗,控制良好的法华林,达比加群110mgBID,达比加群150mgBID,*P(优效性检验)0.001，泰毕全150mgbid与华法林相比,10万例房颤患者未治疗或观察1年出现的卒中数：,泰毕全每治疗10万例患者每年较华法林减少卒中570例*,*数据来源：RE-LY研究，达比加群150mgBID1.Atrialfibrillationinvestigators.AnnInternMed1994;154:1449-1457.2.ConnollySJ,etal.NEnglJMed2009;361:1139-51.3.ConnollySJ,etal.NEnglJMed2010;363(19):1875-6.,47%，570例*,泰毕全每治疗10万例患者每年较华法林减少死亡490例*,*数据来源：RE-LY研究，达比加群150mgBID1.Atrialfibrillationinvestigators.AnnInternMed1994;154:1449-1457.2.ConnollySJ,etal.NEnglJMed2009;361:1139-51.3.ConnollySJ,etal.NEnglJMed2010;363(19):1875-6.,未治疗,控制良好的华法林,达比加群150mgBID,100,000例房颤患者未治疗或观察1年的死亡数：,12%，490例,多个国际权威指南推荐泰毕全(达比加群)作为预防房颤相关缺血性脑卒中的重要手段,JanuaryCT,etal.JAmCollCardiol.2014Dec2;64(21):e1-76.CammAJ,etal.EurHeartJ.2012Nov;33(21):2719-47.YouJY,etal.Chest.2012;141:e531Se575S,ACCF:美国心脏病学会基金会、AHA:美国心脏学会、HRS:美国心律协会；SC:欧洲心脏病学会；ACCP:美国胸内科医师学会,应用华法林适应证的非瓣膜性房颤患者，也可应用NOAC（如达比加群）（I类推荐，证据级别B）；对于应用华法林的患者，如抗凝强度不稳定，在排除可纠正的影响INR波动的原因后，可考虑改用NOAC（如达比加群）（I类推荐，证据级别C）,对于合并房颤(包括阵发性)的缺血性卒中和TIA患者，推荐使用口服抗凝治疗（如达比加群），预防再发的血栓栓塞事件(I类，A级)，选择何种药物应考虑个体化因素。,国内权威指南/共识推荐泰毕全(达比加群)作为预防房颤相关缺血性脑卒中的重要手段,黄从新等.中华心律失常学杂志.2015;19(5):321-83.中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中华神经科杂志.2015;48(4):258-273.,心房颤动：目前的认识和治疗建议2015,2014年中国卒中二级预防指南,房颤卒中预防,达比加群可用于哪种抗凝治疗方案？,复律期间的抗凝治疗,长期抗凝治疗,消融围手术期的抗凝治疗,卒中的年发生率(%),HR0.76,95%CI0.59-0.97P=0.03(Sup),HR0.26,95%CI0.14-0.49P0.001(Sup),.,与控制良好的华法林相比泰毕全同时显著降低缺血性卒中24%和出血性卒中74%的风险*,*数据来源：RE-LY研究，达比加群150mgBIDBID=一日两次;RR=相对危险;RRR=相对危险减低;Sup=优效性13.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:113951.14.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875615.ConnollySJetal.NEnglJMed.2014;371(15):1464-1465,24%,74%,（n=6022）,（n=6076）,中位随访：2年,在导管消融围手术期，泰毕全组的栓塞事件与华法林相当，总体不良事件更少,一项回顾性队列研究，入组了374例接受消融治疗的房颤患者，其中173例围手术期接受华法林，123例接受达比加群治疗，比较华法林与NOACs作为房颤患者消融围手术期抗凝治疗的出血与栓塞事件发生率。主要终点：包括大出血和栓塞事件的复合终点；次要终点：小出血、总体不良事件（大出血、小出血和栓塞事件）。,10.ArmbrusterHL,etal.AnnPharmacother.2015Mar;49(3):278-84.,在导管消融围手术期，泰毕全显著缩短导管消融术后的住院时间,一项前瞻性研究，对接受射频消融治疗房颤的患者（n=227）进行前瞻性分析。受试者围手术期分别接受达比加群（n=101，D组），以及华法林和肝素桥接（n=126，W组）治疗。达比加群在手术前12-24小时停用，并于术后3小时重启。华法林在手术前3天停用，并给予普通肝素治疗。评估达比加群用于射频消融围手术期的疗效与安全性，及住院时间。,11.ImamuraKJ,et