莨菪烷类抗胆碱药物的分析ppt课件

第十三章莨菪烷类抗胆碱药物的分析,制作人：沈阳药科大学药学院80K药物分析陈丹丹131080102,目录,CONTENTS,第十三章莨菪烷类抗疟药物的分析,第一节,CONTENTS,第十三章莨菪烷类抗疟药物的分析,莨菪烷生物碱是从茄科植物如颠茄、莨菪和白曼陀罗等中提取的具有对M受体阻断作用的生物碱。这类生物碱都是由莨菪醇与不同有机酸所成的酯。典型药物结构：,第十三章莨菪烷类抗疟药物的分析,硫酸阿托品（AtropineSulfate）,典型药物结构：,第十三章莨菪烷类抗疟药物的分析,氢溴酸后马托品（HomatropineHydrobromide）,硫酸莨菪碱（Hyoscyaminesulfate）,典型药物结构：,第十三章莨菪烷类抗疟药物的分析,氢溴酸山莨菪碱（AnisodamineHydrobromide）,氢溴酸东莨菪碱（ScopolamineHydrobromide）,典型药物结构：,第十三章莨菪烷类抗疟药物的分析,甲溴东莨菪碱（MethscopolaminBromide）,丁溴东莨菪碱（ScopolaminButylbromide）,第十三章莨菪烷类抗疟药物的分析,水解性本类药物分子结构中具有酯的结构，易水解。以阿托品为例，水解生成莨菪醇()和莨菪酸()，反应式如下：,阿托品莨菪醇莨菪酸,碱性阿托品和东莨菪碱的结构中，五元脂环上含有叔胺氮原子,具有较强的碱性,易与酸成盐。如阿托品的pKb1为4.35。,旋光性氢溴酸东莨菪碱结构中含有不对称碳原子，呈左旋体，比旋度为-24至-27，而阿托品结构中虽然也含有不对称碳原子，但因外消旋化而为外消旋体，无旋光性。利用此性质可区别阿托品与东莨菪碱。,第十三章莨菪烷类抗疟药物的分析,第二节,CONTENTS,第十三章莨菪烷类抗疟药物的分析,Vitali鉴别反应系托烷生物碱类的特征反应。原理：,第十三章莨菪烷类抗疟药物的分析,Vitali鉴别反应系托烷生物碱类的特征反应。原理：,第十三章莨菪烷类抗疟药物的分析,ChP氢溴酸山莨菪碱的鉴别：取供试品约10mg，加发烟硝酸5滴，置水浴上蒸干，得黄色的残渣，放冷，加乙醇23滴，加固体氢氧化钾一小粒，即显深紫色。,药物水解后生成莨菪酸，可与硫酸-重铬酸钾在加热的条件下，发生氧化反应，生成苯甲醛而逸出苦杏仁的臭味。反应式如下：,第十三章莨菪烷类抗疟药物的分析,生物碱在酸性溶液中与重金属盐或大分子酸生成难溶性盐、复盐或配合物沉淀。不同沉淀剂与生物碱反应的灵敏度不同。,第十三章莨菪烷类抗疟药物的分析,生物碱在酸性溶液中与重金属盐或大分子酸生成难溶性盐、复盐或配合物沉淀。不同沉淀剂与生物碱反应的灵敏度不同。,第十三章莨菪烷类抗疟药物的分析,ChP氢溴酸东莨菪碱的鉴别：取本品约10mg，加水1ml溶解后，置分液漏斗中，加氨试液使成碱性后，加氯仿5ml，摇匀，分取氯仿液，置水浴上蒸干，残渣加二氯化汞的乙醇溶液（取二氯化汞2g，加60%乙醇使成100ml）1.5ml，即生成白色沉淀（与阿托品及后马托品的区别）。,紫外光谱法一般通过比较药物的max、min或吸收光谱的一致性进行鉴别，若不止一个峰（谷），也可比较其吸光度或吸光系数的比值来鉴别。ChP丁溴东莨菪碱的鉴别：取本品，加0.01M盐酸溶液并稀释制成每1ml中含1mg的溶液，测定其紫外吸收光谱，在252nm、257nm与264nm波长处有最大吸收。红外光谱法CHP收载的原料药一般都采用红外光谱法进行鉴别。,第十三章莨菪烷类抗疟药物的分析,一般用于已知生物碱的鉴别，主要有TLC、HPLC、GC、PC等，TLC法最为常用。注意：1）用硅胶吸附剂时，需在流动相或固定相中加碱，使生物碱游离或中和硅胶表面的弱酸性，以防拖尾。2）单体生物碱可用其化学对照品为阳性对照物；中药中的生物碱宜用化学对照品和对照药材同时对照。3）用保留值或相对保留值定性，以供试品溶液与对照品溶液主峰保留时间的一致性作为鉴别依据。,第十三章莨菪烷类抗疟药物的分析,为了改善莨菪烷类生物碱药物的水溶性和稳定性，它们大都制成硫酸盐或氢溴酸盐。所以，它们的水溶液则分别显硫酸盐或溴化物的鉴别反应。,第十三章莨菪烷类抗疟药物的分析,ChP氢溴酸东莨菪碱的鉴别：1）取供试品溶液，加稀硝酸使成酸性，滴加硝酸银试液，即生成淡黄色凝乳状沉淀，分离，沉淀能在氨试液中微溶，但在硝酸中几乎不溶；2）取供试品溶液，滴加氯试液，溴即游离，加氯仿振摇，氯仿层显黄色或红棕色。,第三节,CONTENTS,第十三章莨菪烷类抗疟药物的分析,氢溴酸东莨菪碱是从茄科植物颠茄、莨菪、白曼陀罗中提取得到的莨菪碱的氢溴酸盐。我国是从茄科植物曼陀罗的干燥品（洋金花）中提取东莨菪碱后制成氢溴酸盐。,第十三章莨菪烷类抗疟药物的分析,生产和贮藏过程中可能引入的有关物质可通过酸度、其他生物碱和易氧化物检查进行控制。,酸度东莨菪碱的碱性很弱，对石蕊试纸几乎不显碱性反应。氢溴酸东莨菪碱为强酸弱碱盐，通过其5%的水溶液pH为4.0-5.5可控制酸性杂质。易氧化物主要检查生产过程中可能引入的杂质阿扑东莨菪碱（脱水东莨菪碱）及其它含有不饱和双键的有机物质。它们的紫外吸收最大波长红移，可使高锰酸钾溶液褪色。ChP氢溴酸东莨菪碱易氧化物的检查：取本品0.15g，加水5ml溶解后，在15-20加高锰酸钾滴定液（0.02M）0.05ml，10min内红色不得完全消失。,第十三章莨菪烷类抗疟药物的分析,其他生物碱本品水溶液加入氨水试液不得发生混浊。当有其它生物碱存在时，则易产生混浊。ChP氢溴酸东莨菪碱其他生物碱的检查：取本品0.10g，加水2ml溶解后，分成两等份：一份中加氨试液2-3d，不得发生浑浊；另一份中加氢氧化钾试液数滴，只许发生瞬即消失的类白色浑浊。,第十三章莨菪烷类抗疟药物的分析,硫酸阿托品为消旋体，无旋光性，而莨菪碱为左旋体，可以利用旋光性对莨菪碱杂质进行检查。ChP用HPLC法检查其中有关物质，通过峰面积的比值及保留时间来控制杂质限度。ChP硫酸阿托品中莨菪碱的检查：取本品按干燥品计算，加水溶解并制成没1ml中含0.5mg的溶液，照旋光度测定法测定，旋光度不得过-40。,第十三章莨菪烷类抗疟药物的分析,第三节,CONTENTS,第十三章莨菪烷类抗疟药物的分析,莨菪烷类抗胆碱药物的药理活性均较强，临床使用剂量较小，因此测定方法要专属、灵敏。,第十三章莨菪烷类抗疟药物的分析,此法是针对生物碱药物，在一定的pH条件下，可与某些酸性染料结合而呈色，进而可用分光光度法进行测量。此法样品用量少，灵敏度高。特别适用于少量供试品、尤其是小剂量药物制剂的定量分析。有一定专属性和准确度。基本原理：在适当pH的水溶液中，碱性药物（B）可与氢离子结合成阳离子（BH+），而一些酸性染料（如磺酸酞类指示剂等），如溴甲酚绿、溴麝香草酚蓝、溴甲酚紫、溴酚蓝等，可解离成阴离子（In-）；两种离子定量地结合，即生成具有吸收光谱明显红移的有色离子对（BH+In-），且可以被有机溶剂定量萃取，通过测定有机相中有色离子对的特征波长处的吸光度，即可进行碱性药物的含量测定。,第十三章莨菪烷类抗疟药物的分析,反应示意式：,第十三章莨菪烷类抗疟药物的分析,也可将呈色的有机相经碱化（如加入醇制氢氧化钠），使与有机碱结合的酸性染料释放出来，测定其吸光度，在计算出碱性药物的含量。,影响因素：1）水相最佳pH的选择只有选择合适的pH，使有机碱性药物均成阳离子（BH+），而同一pH条件下酸性染料电离足够的阴离子（In-），碱性药物才能定量生成离子对，并完全溶于有机溶剂中，而过量的燃料完全保留在水相中，才能保证定量的测定。,第十三章莨菪烷类抗疟药物的分析,pH过低抑制酸性染料的解离、使酸性阴离子浓度过低影响离子对的形成；pH过高，有机药物呈游离态，也抑制离子对的形成，因此须有一个最佳pH值存在，使离子对生成最有利。其选择方法一般根据药物与染料的pK值及水相与有机相的分配系数而定。,影响因素：2）酸性染料及其浓度当用的酸性染料有溴麝香草酚蓝、溴甲酚绿、甲基橙等。,第十三章莨菪烷类抗疟药物的分析,定量结合，产物溶解性好；可稍过量。一般认为对测定结果影响不大，只要量足够大就可以；但浓度过高的话就会形成严重的乳化层，且不易于除去，往往影响测定结果。,影响因素：3）有机溶剂的选择当用的酸性染料有溴麝香草酚蓝、溴甲酚绿、甲基橙等。4）水分的影响影响结果，脱水剂或滤纸除去水分5）酸性染料中的有色杂质影响结果，先用萃取溶剂萃取除去,第十三章莨菪烷类抗疟药物的分析,提取效率高，氯仿最理想；一般应选择对有机碱药物与酸性染料形成离子对萃取效率高、能与离子对形成氢键、不与或极少与水混溶的有机溶剂作为萃取溶剂。,第十三章莨菪烷类抗疟药物的分析,非水溶液滴定法是在非水溶剂中进行的酸碱滴定测定法。主要用来测定有机碱及其氢卤酸盐、硫酸盐、磷酸盐以及有机酸碱金属盐类的含量。硫酸是二元酸，在水溶液中可以发生二级解离，生成SO42-。但是冰醋酸非水介质中，只能发生一级解离，生成HSO4-,即只提供一个H+。所以硫酸盐类药物在冰醋酸中，只能滴定至硫酸氢盐，可用高氯酸滴定液直接滴定。(BH+)2SO42-+HClO4(BH+)ClO4+(BH+)HSO42-硫酸阿托品与高氯酸反应的化学计量摩尔比为1:1。,第十三章莨菪烷类抗疟药物的分析,莨菪烷类药物HPLC分析测定时，常采用烷基磺酸盐作为离子对试剂，流动相一般呈酸性，以利于碱性药物的质子化。ChP2010中采用HPLC测定氢溴酸东莨菪