免疫抑制剂在肾脏病中的应用概要.ppt

免疫抑制剂在肾脏病中的应用,张宏北京大学肾脏病研究所北京大学第一医院肾脏内科,2004ADR,UnitedStateRenalDataSystem,全球透析人群的增长趋势,肾脏疾病已成为全球共同关注的事件,PrimaryCausesofRenalFailureinNewESRDPatients,44.4,26.6,9.9,2.4,16.8,0,10,20,30,40,50,Diabetes,mellitus,Hyper-,tension,Glomerulo-,nephritis,Cystic,kidney,disease,Other,FromUSRDS.AmJKidneyDis.1999;34(suppl1):S63-S73.,%ofpatients,PrimaryCausesinRenalDiseases,ZhouFD.NDT.2008inpress,肾小球疾病是我国ESRD的主要原因,原发性肾小球疾病微小病变肾病系膜增生性肾炎IgA肾病膜性肾病膜增殖性肾炎局灶节段性肾病,继发性肾小球疾病狼疮性肾炎过敏性紫癜肾炎乙肝肾炎丙肝肾炎,免疫介导的肾小球疾病,糖皮质激素及免疫抑制剂在肾脏疾病的治疗中其重要的作用,糖皮质激素的作用机理,糖皮质激素受体（GCR）有核细胞都有GCR直接或间接影响基因转录10-100个基因具有糖皮质激素反应元件直接抑制NF-B抑制细胞因子的产生间接抑制NF-B：IB影响转录后过程mRNA翻译、蛋白质合成，蛋白质分泌,细胞因子:TNF、IL-1、IL-6、IL-8、GM-CSF免疫受体:Ig链、TCR、IL-2R、MHCI、II粘附分子:ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1其它:NOS,Metaloproteinases,糖皮质激素的作用机理（续）,抑制促炎症因子IL-1IL-6,IL-13,GM-CSF,TNF减少炎症部位白细胞聚集通过抑制促炎症因子、NK-B抑制黏附因子E-selectin,VCAM-1,ICAM-1抑制烷酸产物如白三烯（leukotriene）降低血管通透性,原发性肾病综合征,单纯性肾病综合征,青、少年起病,先用糖皮质激素,有效（2-3月内尿蛋白）,无效（时间）（激素抵抗）,逐渐撤药,巩固,尿蛋白（激素依赖）,中老年起病,肾活检诊断明确后用药,决定是否加用细胞毒类药物,伴血尿、高血压的肾病综合征,糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗,急进性肾炎（RPGN、）细胞型新月体为主时出现肾小球毛细血管和/或小动脉坏死时甲基强的松龙冲击治疗口服激素+CTX,狼疮性肾炎呈活动病变者呈肾病综合征表现的过敏性紫癜肾炎?呈肾病综合征表现的乙肝肾、丙肝肾?药物过敏性间质肾炎?,肾脏病常用细胞毒药物及免疫抑制剂,Alkylatingagents环磷酰胺(CTX)苯丁酸氮芥（瘤可宁）Immunophilinbindingagents环孢素A(CsA)普乐可复(FK506)雷帕霉素(rapamycin)Purinesynthesisinhibitors硫唑嘌呤(AZA)吗替麦考酚酯(MMF)Pyrimidinesynthesisinhibitor来氟米特(LEF)Others,细胞毒及免疫抑制剂作用机理,烷化剂B淋巴细胞T淋巴细胞,MMF,环孢素AFK506,DNA和RNA从头合成,LEF,体细胞,calcineurin,Immunophilin(亲免素)结合剂,Immunophilin可结合一系列免疫抑制剂环孢素A（CsA）普乐可复（FK506,tacrolimus）雷帕霉素（rapamycin,sirolimus）,Calcineurin,CsA/CyPFK506/KFBPs,-,TCR,Src,Syk,Adaptors,PLC,Ca2+,NFAT,MEF2,NFB,T-cellactivation,Cytokinegenetranscription,环孢素A（CsA）,二线药物用于难治性肾病综合征顿挫蛋白尿用法5mg/kgd，分2次口服血浓度谷值100-200ng/ml2-3个月后缓慢减量共服半年左右？,副作用肾毒性肝毒性高血压高尿酸多毛牙龈增生,CsA的肾毒性,血管损伤（内皮细胞损伤）：血栓性微血管病血管收缩（肾素产生、释放增多）系统性高血压肾内血管收缩肾脏低灌注、低滤过慢性CsA肾病：CIN,PTC,间质成纤维细胞,CsA,+,+,TGF,Tubulotoxicity,间质纤维化,CollagenSynthesis,MMPActivity,ACEI,-,IGF-I,-,FK506,最早应用于器官移植系统性红斑狼疮和狼疮肾炎国内多家临床观察难治性肾病综合征北大医院牵头完成膜性肾病的临床观察,FK506治疗狼疮肾炎的初步观察,5例弥漫增殖性狼疮肾炎FK506开始剂量3mg/d，治疗量2-6mg/d维持药物全血浓度（2-15ng/ml）强的松初始剂量1mg/kg.d，4-6周减量，6个月减至10mg/d-15mg/d观察6个月,刘玉春等。中国实用内科2004;24:175-176,疗效及安全性,2例完全缓解，3例部分缓解SLEDAI：181.22下降为42.83血清白蛋白全部恢复正常：早尿蛋白均下降50%以上，4例血尿转阴。肾功能恢复或保持正常4例重复肾活检，AI由15.254.92显著下降为3.251.71副作用：3例ALT升高、2例出现胃肠道症状、2例血糖升高、1例肺部感染，均为一过性。,刘玉春等。中国实用内科2004;24:175-176,治疗前后肾脏病理的变化（6月）,治疗前,治疗前,治疗后,刘玉春等。中国实用内科2004;24:175-176,FK506治疗膜性肾病的RCT研究,北京大学第一医院浙江大学第一医院北京协和医院复旦大学华山医院温州医学院第一附属医院上海交大仁济医院南方医科大学附属医院,背景,特发性膜性肾病（IMN）是成人原发性肾病综合征最常见的病理类型之一，其治疗仍是目前临床工作中的难题。目前认为，联合应用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗有一定疗效，后者主要包括烷化剂和calcineurin抑制剂等。,KidneyInt.2002;61:349-50,Corticosteroidandalkylatingagent,Chlorambucil:KidneyInt1995,48:16001604,Cyclophosphamide:JAmSocNephrol1998,9:444450,Corticosteroidandcalcineurininhibitor,RecentGradeAevidencesupportscyclosporineusingasafirst-lineoptioninIMN,KidneyInt,2001,59:1484-1490KidneyInt,2001,59:1983-1994KidneyInt2007,72:14291447,D.Cattranetal:KidneyInt200772,14291447,他克莫司是一种新型的calcineurin抑制剂体外试验表明，相对于CsA，他克莫司对antigen-drivenTcell的激活、细胞因子的产生以及淋巴细胞增殖的有较强的抑制作用来自肾移植的研究发现，他克莫司比CsA抗排异作用强且副作用小,ImmunolToday.1989;10:6-9BMJ.1999;318:1104-7.TransplInt.2005;18:379-84.AmJTransplant.2004;4:937-45.,有安慰剂对照研究报道他克莫司单独治疗IMN有效。,KidneyInt2007,71:924930,问题,他克莫司联合激素vs.经典方案他克莫司的潜在肾间质毒性？,目的,通过与经典方案对照的RCT研究来评价他克莫司联合糖皮质激素治疗特发性膜性肾病的疗效和安全性。,患者将按1:1比例随机进入他克莫司组或CTX组他克莫司：起始剂量为0.1mg/kg/d，维持谷浓度5-10ng/ml，6个月；减量至2-5ng/ml，3-6个月CTX：2mg/kg/天，累积剂量12g两组病人均接受糖皮质激素的治疗：强的松1mg/kg/d，4周后逐渐减量。,治疗方案,完全缓解：尿蛋白30ml/min.1.73m2经足量强的松和环磷酰胺或霉酚酸酯治疗3月以上仍然肾病综合症不缓解病理排除病理类型轻微病变患者,治疗方案,FK506：0.1mg/kg/d血药浓度控制在510ng/ml强的松：0.5mg/kg/d,结果基线临床特征,*用药1.5月Scr升高至237umol/L停药,结果血压平稳,结果蛋白尿下降,结果血清白蛋白水平,结果肾功能,治疗经验,FK506可以有效的降低