克唑替尼幻灯片集.ppt

XALKORI（克唑替尼）幻灯片集,2011年10月更新,请注意：本幻灯片可供医疗专业人士沟通使用（不适于商业使用）商业部门使用请先获得本地法规事务部的批准,目录,非小细胞肺癌的个体化治疗ALK的生物学致癌驱动基因ALK的发现ALK流行病学和ALK阳性非小细胞肺癌的发展史ALK检测：方法概述克唑替尼的作用机制和临床前数据I期药代动力学数据II期疗效、安全性和生活质量（QOL)数据克唑替尼在非小细胞肺癌和其他肿瘤中的耐药性克唑替尼用于其他肿瘤类型以及靶点克唑替尼研发/进行中的试验病理学和诊断指南,1.非小细胞肺癌的个体化治疗,返回目录,2011年肺癌发病率,全球年估计值1160万新病例（2008年数据）美国年估计值2221,130新病例约85%的肺癌是非小细胞肺癌（NSCLC）350%的非小细胞肺癌是在晚期诊断出的（淋巴结受侵或转移）4,1.Jemaletal.,CACancerJClin2011;61:69-902.Siegeletal.,CACancerJClin2011;61:212-2363.AmericanCancerSociety,CancerFacts61:69-902.Siegeletal.,CACancerJClin2011;61:212-236,肺癌的死亡,统计数据表明，肺癌的存活率因诊断癌症的不同阶段不同。IIIB/IV期非小细胞肺癌的5年存活率很低。根据2001-2007年间对美国患者的统计，诊断为非小细胞肺癌晚期阶段（已转移的癌症）的患者相对5年存活率为3.6%。,.AccessedAugust30,2011,所有阶段,局部,区域,远处,无分期,全球的新癌症病例和死亡人数(GLOBOCAN),发达国家,全球,新病例,死亡人数,Jemaletal.,CACancerJClin2011;61:69-90,肺癌的经济负担,肺癌是一种花费很高的疾病，不论是直接费用（比如治疗和资源使用）还是间接费用（比如生产力的损失）。住院治疗是肺癌直接费用的主要原因。早期治疗失败会造成治疗费用的显著增加。,肺癌每月平均总治疗费用分布（美国）,Kutikovaetal.,LungCancer2005;50:143-54,肺癌是美国造成年人均生命价值损失最高的癌症,非小细胞肺癌晚期会造成患者和护理者生产力的严重损失。在美国，肺癌是造成生命价值损失最高的癌症，而且肺癌是所有癌症中经济负担增长最快的。,每年癌症造成的生命价值损失*,*生命价值损失最高的3种癌症,肺癌乳腺癌结直肠癌,TheGlobalEconomicCostofCancer,AmericanCancerSociety2010Yabroffetal.,JNatlCancerInst.2008;100:1755-1762,治疗历史回顾,标准化疗对一般（未作选择的）非小细胞肺癌患者产生的抗肿瘤活性一般，对生活质量只有很小或无改善。1,2对肺癌的生物学和病理学知识有限。细胞毒药物不能区分肿瘤和正常细胞。用细吸的少量样本进行活检。最近的研究确定了临床上有价值的非小细胞肺癌分型。可以优化特定肿瘤进行匹配治疗。现在和将来的疗法可以根据分子或组织学分型来选择。,1.Burris,Oncogene2009;28:S4-S132.Spiroetc，Thorax2004;59:828-836,标准疗法和不作分子选择（1线）的治疗进展缓慢,*非鳞非小细胞肺癌,C=顺铂;Cb=卡铂D=多西他赛;G=吉西他滨P=紫杉醇,1.Lilenbaumetal.,JClinOncol2005;23:190-1962.Schilleretal.,NewEnglJMed2002;346:92-983.Sandleretal.,NewEnglJMed2006;355:2542-2550,标准疗法和不作分子选择（2/3线）的治疗取得中度客观缓解率和总生存期的进展,1.Shepherdetal.,JClinOncol2000;18:2095-21032.Fossellaetal.,JClinOncol2000;18:2354-23623.Hannaetal.,JClinOncol2004;22:1589-15974.Shepherdetal.,NewEnglJMed2005;353:123-132,过去30年肺癌5年总生存期延长缓慢,,AccessedJuly21,2011,诊断年份,%,靶向药物的初步结果不理想,分子靶向药物的研究中不进行患者的分子筛选。靶向疗法以非靶向的方式应用。,Courtesy:EVokes,C=顺铂;Cb=卡铂;G=吉西他滨;P=紫衫醇;V=长春瑞滨Gefitinib吉非替尼；Erlotinib=厄洛替尼;bexarotene=贝沙罗汀;sorafenib=索拉非尼,个体化治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病特定的控制肿瘤生长的基因或基因谱，以此确定针对特异性靶点的治疗方法。非小细胞肺癌以前被认为是单一的疾病，目前研究其为由一系列驱动基因形成的分子变异的恶性肿瘤。,Moketal.,ExpertRev.AnticancerTher.2010;10:16011611FigureadaptedfromPaoandGirard,LancetOncol2011;12:17580,非小细胞肺癌的个体化治疗:一种新思路,腺癌鳞癌大细胞癌,非小细胞肺癌的致癌驱动因子,某些肿瘤是由于单一致癌基因的异常激活而形成并依赖于该异常基因的激活。这种现象称为致癌基因依赖。1识别可用药的致癌驱动因子已有初步研究结果报道。2,3,*Amplificationonly,1.PaoandGirard,LancetOncol2011;12:175802.Krisetal.,ASCO2011;Abs#75063.Sivachenkoetal.,IASLC2011;Abs#PRS.1,LungCancerMutationConsortium(腺癌)2,TheCancerGenomeAtlasproject(鳞癌)3,Frequencyofamplificationormutation,正在进行的肺癌突变鉴定的工作,非小细胞肺癌“个体化治疗”的发端：组织学的影响,组织学特征曾被认为是选泽非小细胞肺癌治疗的决定因素安全性：鳞状非小细胞肺癌患者使用贝伐单抗出现肺出血1疗效：肺鳞癌患者使用培美曲塞不能获益2,612182430,1.0,0,1.0,612182430,0,顺铂/培美曲塞,顺铂/吉西他滨,非鳞癌的总生存期(月),鳞癌的总生存期(月),HR,0.81(95%CI,0.700.94)p=0.005,HR,1.23(95%CI,1.001.51)p=0.05,顺铂/培美曲塞,顺铂/吉西他滨,Johnsonetal.,JClinOncol2004;22:2184-2191Scagliottietal.,JClinOncol2008;26:3543-3551,非小细胞肺癌的个体化治疗:致EGFR突变的证据,EGFRTKIs在外显子19缺失/外显子21L858R点突变的非小细胞肺癌中的ORR较高。在从不吸烟者、女性、东亚患者和腺癌患者中最常见。IPASS试验证明EGFR突变(即分子因素）对患者疗效选择更优。,0,4,8,12,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,16,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,4,8,12,20,24,16,吉非替尼,化疗,吉非替尼,化疗,HR,0.48(95%CI,0.360.64)p0.001,HR,2.85(95%CI,2.053.98)p0.001,EGFR突变PFS(月),EGFR野生型PFS(月),Moketal.NewEnglJMed2009;361:947-957,加快以分子分型患者中的药物研发,AdaptedfromGerberandMinna,CancerCell2010;18:548-551Schechteretal.,Nature1984;312:513-6,肺癌临床试验中特异性靶点药物,AdaptedfromPaoandGirard,LancetOncol2011;12:17580,以EGFRTKIs进行个体化治疗:研发历程,IPASS试验确定非小细胞肺癌的分子分型，表明EGFR突变（非临床特征）对EGFRTKIs具有敏感性,欧洲药品管理局（EMA）批准吉非替尼为EGFR突变的非小细胞肺癌的一线治疗用药,发现表皮生长因子受体(EGFR),报告EGFR突变,IDEAL-1/2试验(吉非替尼)发表,2004,2003,2009,1978,2005,BR.21(厄洛替尼)发表,以克唑替尼进行个体化治疗:研发历程,部分缓解：ALK+非小细胞肺癌,IMT,在ALCL中发现NPM-ALK融合,PROFILE1001:首次用于患者,发现克唑替尼,2006,2005,2009,1994,2007,在非小细胞肺癌中发现EML4-ALK融合,2010,2011,2008,克唑替尼被FDA批准优先审评(2011年5月),克唑替尼获得美国FDA批准(2011年8月),目前个体化治疗规程,提议的治疗规程,EGFR突变阳性,分子,PS好,临床(PS),PS差,厄洛替尼,非鳞癌,组织学,鳞癌,单一药物化疗,贝伐单抗可用,贝伐单抗不可用,临床,进展,铂类/培美曲塞或其他*)贝伐单抗,铂类/培美曲塞(或其他*),铂类/吉西他滨(或其他*),一线化疗结束,贝伐单抗或厄洛替尼或培美曲塞,培美曲唑塞或厄洛替尼,厄洛替尼,根据原先治疗,根据原先治疗,根据原先治疗,根据原先治疗,按规程化疗,*其他=多西他赛、紫杉醇、长春瑞滨,一线,维持,二线,Gandaraetal.,ClinLungCancer2009;10:392-394,非小细胞肺癌的生物标记物,晚期非小细胞肺癌,EGFR突变检测,EML4-ALK检测,候选化疗生物标记物,直接测序ARMS多重,FISHIHCRT-PCR,铂类,吉西他滨,培美曲塞,贝伐单抗,VEGF-A?VEGFR2?,西妥昔单抗,IHC?FISH?其他?,TS?其他?,RRM1?其他?,ERCC1?其他?,AdaptedfromGandara,“RoleofPrognostic29:2121-21272.NCCNGuidelinesTM,Non-SmallCellLungCancer,Version3.20113.DAddarioetal.,AnnOncol2010;21(suppl5):v116-v1194.JapanLungCancerSociety,20095.Saijoetal.,JpnJClinOncol2010;40(suppl1):i7i126.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyTMAsiaConsensusStatement:NSCLCV.1.2009,NCCN非小细胞肺癌指南2012第一版,EGFR=表皮生长因子受体；NOS=未确定组织学类型；PS=体能状态评分aSeePrinciplesofPathologicReview(NSCL-A).bInpatientswithsquamouscellcarcinoma,theobservedincidenceis2.7%withaconfidencethatthetrueincidenceofmutationsis3.6%inpatientswithsquamouscellcarcinoma.ThisfrequencyofEGFRmutationsdoesnotjustifyroutinetestingofalltumorspecimens.Forbesetal.CurrProtocHumGenet2008;chapter10:unit10.11.cMaemondoetal.NEnglJMed2010;362(25):2380-2388.Mitsudomietal.LancetOncol2010;11(2):121-128.dForPS0-4.eInareasoftheworldwheregefitinibisavailable,itmaybeusedinplaceoferlotinib.fJanneetal.JClinOncol2010;28(Suppl15):abstract7503.gCappuzzoetal.LancetOncol2010;11(6):521-529.Note:Allrecommendationsarecategory2Aunlessotherwiseindicated.ClinicalTrials:NCCNbelievesthatthebestmanagementofanycancerpatientisinaclinicaltrial.Participationinclinicaltrialsisespeciallyencouraged.Adaptedfrom:NCCN./professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.,复发或转移后治疗,一线治疗,确定组织分型a,腺癌大细胞非小细胞肺癌NOS,鳞癌,不建议常规进行EGFR突变检测b,EGFR突变检测a(1类)ALK检测a,EGFR突变、或ALK阴性、或未知,EGFR突变阳性,ALK阳性,一线化疗前发现EGFR突变,一线化疗中发现EGFR突变,厄洛替尼c,d,e,克唑替尼,进展,切换维持:厄洛替尼、或加入厄洛替尼f,g到当前化疗(2B类),进展,进展,参见一线治疗(NSCL-14),参见一线治疗(NSCL-15),参见二线治疗(NSCL-16),参见二线治疗(NSCL-16),参见二线治疗(NSCL-16),个体化治疗中获得病理组织的挑战,个体化治疗需要进行大量的病理检测，因此获得足够的病理组织是关键。初始获得组织标本时应进行跨专业协调以确定最佳的程序。手术细针穿刺(FNA)空芯针穿刺活检支气管镜检查,获得分子检测所需组织标本过程中的多学科合作,AdaptedfromFrankelNSCLCQuantDxResearch(Blueprint),2.ALK的生物学,返回目录,ALK的生理学功能,ALK在人体中的正常功能仍在研究中在小鼠体内的表达形式提示其在中枢和以及外周神经系统的发育中起作用1在果蝇中发现ALK以配体结合的形式促进肠管肌肉组织形成，哺乳动物配体尚未确定2ALKmRNA在小肠中表达,大脑、结肠、前列腺和睾丸中含量低;肺部未检出3人类视网膜中检测到ALK蛋白质4,ALK的人体组织Northernblot分析,1.Iwaharaetal.,Oncogene1997;14:439-4492.Englundetal.,Nature2003;425:512-5163.Morrisetal.,Science1994;263:1281-12844.Matsumotoetal.,AACR2011;Abs#4385,ALK的特征,正常ALK的定位/表达:跨膜受体酪氨酸激酶在造血细胞中不表达,其他特征:位于染色体2p23上1620氨基酸迁移在SDS-PAGE的220Kda位置,LDLa,细胞外,细胞内,Palmeretal.,BiochemJ2009;420:345-361Drexleretal.,Leukemia2000;14:1533-1559,3.致癌驱动基因ALK的发现,返回目录,在淋巴瘤中发现ALK,ALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL)的一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）。ALK融合到核磷蛋白的N-末端部分(NPM-ALK)导致组成性激活。,Morrisetal.,Science1994;263:1281-1284Mathewetal.Blood1997;89:1678-1685,ALK激活的信号通道,细胞存活,细胞增殖,AdaptedfromShawandSolomon,ClinCancerRes.2011;17:2081-2086,不同肿瘤中发生的ALK融合,Grandeetal.,MolCancerTher2011;10:569-579Barrecaetal.,JMolecEndocrinol2011;47:R11-R23Garber,JNatlCancerInst2010;102:672-675Rttgersetal.,Leukemia2010;24:1197-1200Dataonfile,Pfizer,其他ALK变异(突变、基因扩增),Muruganetal.,CancerRes2011;71:44034411Grandeetal.,MolCancerTher2011;10:569-579Powersetal.,JBiolChem2002;277:14153-14158Luetal.,JBiolChem2005;280:26953-26964,非小细胞肺癌中发现的EML4-ALK融合,2007年首次报道了染色体2p的倒位，造成棘皮动物微管相关类蛋白4(EML4)的N-端与ALK的激酶区融合。,EML4,EML4ALK变异体1,HELP,1,496,981,WD,Basic,1,496,1059,1,1058,1620,TM,激酶,ALK,Sodaetal.,Nature2007;448:561-567,非小细胞肺癌中的EML4-ALK融合,在非小细胞肺癌中已确定了几种EML4-ALK融合变异体，并证明其具有功能活性。转化需要ALK酪氨酸激酶的活性。证据表明ALK抑制剂可致体内肿瘤缩小，提示癌基因依赖，可以作为潜在的靶点。,ALK,ALK,ALK,ALK,ALK,ALK,ALK,ALK,ALK,ALK,EML4,EML4,EML4,EML4,EML4,EML4,EML4,EML4,TFG,KIF5B,卷曲螺旋结构域,酪氨酸激酶结构域,E13;A20,E6;A20,E20;A20,E14;A20,E18;A20,E15;A20,E2;A20,KIF5B-ALK,E17;A20,TFG-ALK,EML4-ALK,E13;A20突变型133%,E6a/b;A20突变型3a/b29%,未知,AdaptedfromSasakietal.,EurJCancer2010;46:1773-1780,4.ALK流行病学和ALK阳性非小细胞肺癌的自然发展,返回目录,非小细胞肺癌中EML4-ALK易位的流行率,ALK检测方法和选择标准的不断完善也促进了流行病学的发展根据目前估计，EML4-ALK融合出现在大约3-5%的非小细胞肺癌中，具体因研究的人群和使用的ALK检测方法的不同而有所差别1如果研究选择的是腺癌患者或从未吸烟者/少量吸烟者，可能会高估流行率，而如果采用的诊断方法没有为检测未知的变异体而进行过优化，则可能低估流行率目前，中国初步的ALK流行病学研究显示，张绪超等11运用RACE-coupledPCRsequencing法对广东省人民医院、广东省肺癌研究所20032006年通过手术切除及穿刺活检等手段获得的103例NSCLC冷冻组织标本进行EML4-ALK融合基因检测发现，EML4-ALK在103例肺癌中的发生率为11.6%，在腺癌的发生率为16.13%(10/62)，在非吸烟者为19.23%(10/52),在不伴有EGFR或KRAS突变的腺癌中高达42.80%。,Garber,JNatlCancerInst2010;102:672-675ZhangX,ZhangS,YangX,etal.FusionofEML4andALKisassociatedwithdevelopmentoflungadenocarcinomaslackingEGFRandKRASmutationsandiscorrelatedwithALKexpression.MolCancer2010;9:188.,ALK阳性非小细胞肺癌的临床特征,在具有以下特征的患者中EML4-ALK融合的流行程度高：1-3腺癌；从未/少量吸烟者；与ALK阴性非小细胞肺癌患者相比，年龄较轻。,1.Rodigetal.,ClinCancerRes.2009;15:5216-52232.Shawetal.,JClinOncol.2009;27:4247-42533.VarellaGarciaetal.,IASLC2011;Abs#O05.01,ALK阳性非小细胞肺癌的临床特征（续）,通常情况下，EML4-ALK融合与EGFR突变或KRAS突变相互排斥，但也有报告发现EML4-ALK融合与这些突变共存的病例1-3尽管组织/吸烟史与ALK状态之间存在相关性，但是任何非小细胞肺癌患者都有可能具有ALK阳性在高龄具有吸烟史的患者中（76岁）发现了EML4-ALK融合1仅凭临床特征可能无法发现所有患者，因此仍然需要进行分子检测以确定ALK状态,1.Rodigetal.,ClinCancerRes.2009;15:5216-52232.Shawetal.,JClinOncol.2009;27:4247-42533.Zhangetal.MolecularCancer2010,9:Article#188,ALK阳性非小细胞肺癌的结果,新近的数据表明，ALK阳性非小细胞肺癌患者比作为对照组的ALK阴性非小细胞肺癌患者（在年龄、疾病阶段和吸烟史方面对照）的预后差1ALK阳性非小细胞肺癌对化疗的缓解效果与ALK阴性的类似1一项回顾性研究中发现，ALK阳性非小细胞肺癌患者使用培美曲塞后的无进展生存期（PFS）比ALK阴性患者长2ALK阳性非小细胞肺癌的流行病学研究不断进展，今后应专注于对影响预后的临床和患者特征方面进行对照研究,1.Pfizer,dataonfile2.Camidgeetal.,JThoracOncol2011;6:774-780,5.ALK检测：方法概述,返回目录,荧光原位杂交(FISH),这是检测非小细胞肺癌中EML4-ALK融合的现行标准采用“分离”分析，基因倒位和ALK重排后，红色和绿色探针分开15%的样本细胞中呈现分开的红色和绿色信号表示阳性结果。,野生型,ALK重排,VarellaGarcia,IASLC2011;Abs#MTE36.1,免疫组织化学法(IHC),采用改进的抗体和检测系统获取的数据表明IHC方法筛查ALK的阳性率具有潜力需要标准化的内容：抗体、评分系统、截止点,0,1+,2+,3+,IHC评分,Mitsudomietal.,ASCO2011;Abs#7534Parketal.,IASLC2011;Abs#O05.07,逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR),多重RT-PCR可检测所有EML4-ALK变异体1研发RT-PCR的技术，甚至利用FFPE样本2RT-PCR也可以用于同时筛查其他生物标记物3,1.Takeuchietal.,ClinCancerRes2008;14:6618-66242.Dannenbergetal.,ASCO2010;Abs#105353.Lietal.,ASCO2011;Abs#10520,FISH、IHC和RT-PCR作为ALK融合筛查的比较,AdaptedfromMitsudomi,IASLC2011;Abs#MTE22.1Hirsch,IASLC2011;Abs#O05.08,个体化治疗中病理组织采集的重要性,采集足够的活检标本无论是对ALK还是大量其他肿瘤生物标记物的检测都是很关键的应用新的活检技术，如支气管内超声引导经支气管针吸活检术（EBUS-TBNA）进行淋巴结样本采集;已有成功检测到EML4-ALK报道1初步数据表明，铂类药物化疗前或后取得的活检标本可以用于评估EML4-ALK2,1.Sakairietal.,ClinCancerRes2010;16:4938-49452.Huangetal.,ASCO2011;Abs#10518,支气管内超声引导经支气管针吸取(EBUS-TBNA),软支气管镜，带远端弯曲线形探针和延长针,淋巴结采样的可视化,操作实例使用带内部管心针的22号针初步穿刺后，用管心针清洁支气管组织内腔用针筒形成负压，针在LN中前后移动撤出针，用管心针推出组织芯,Herthetal.,EurRespirJ2006;28:910-914Sakairietal.,ClinCancerRes2010;16:4938-4945NakajimaandYasufuku,JThoracOncol2011;6:203-206,评估生物标记物的研究技术,1.Kimetal.,IASLC2011Abs#O05.022.Zhangetal.,IntJClinExpMed2011;4:32-423.Macketal.,JThoracOncol2009;4:1466-14724.Maheswaranetal.,NewEnglJMed2008;359:366-3775.Choietal.,NewEnglJMed2010;363:1734-1739,6.克唑替尼的作用机制和临床前数据,返回目录,克唑替尼:概述,名称:PF-02341066通用名:克唑替尼商品名:XALKORITM化学式:C21H22Cl2FN5O作用机制:竞争性ATP抑制剂主要靶点:ALK、c-Met、ROS2011年8月26日美国FDA批准用于ALK阳性非小细胞肺癌,克唑替尼在ALKATP结合部位,Pfizer,dataonfile,克唑替尼的作用机制,配体,ALK受体,细胞外,细胞内,正常ALK信号,细胞外,永久扩增和凋亡抑制,细胞外,克唑替尼抑制EML4-ALK融合蛋白,病理性ALK信号,克唑替尼作用模式,配体与ALK结合后，扩增和存活,由于与EML4融合，ALK激酶区异常激活,Pleiotrophin?Midkine?,IC50低值提示在临床剂量可以有效抑制ALK,Pfizer,dataonfile,克唑替尼:对EML4-ALK细胞疗效的临床前证据,0.00010.010.1110,克唑替尼:对H3122细胞生长抑制和凋亡诱导,克唑替尼浓度(mM),12510075502502550,%control,IC50=96nM,Caspase-3激活,未治疗,50nM克唑替尼,500nM克唑替尼,细胞死亡,Pfizer,dataonfile,NCI-H441MET扩增的非小细胞肺癌异种移植模型中使用克唑替尼后肿瘤缩小,0,10,20,30,40,50,60,0,100,200,300,400,500,600,对照,PF-0234106615mg/kg/day,PF-0234106650mg/kg/day,研究天数（肿瘤在第0天植入),Zouetal.,CancerRes2007;67:4408-4417,克唑替尼临床前药代动力学小结,CL=清除;Vss=稳态分布容积Foral=口服生物利用度;fu=血浆游离分数,Pfizer,dataonfile,克唑替尼造成视觉异常的临床前机制：暗适应延迟,与对照相比，克唑替尼治疗的大鼠的b波振幅起始下降，2小时后恢复正常,PR=光感受器层;ONL=外核层OPL=外网织层;INL=内核层IPL=内网织层;GL=神经节细胞层,ALKIHC视网膜染色,*P0.05*P0.01*P0.001,在黑暗中时间(min),对照，4周n=8克唑替尼4周n=7对照，2wkn=8克唑替尼2wkn=8,Matsumotoetal.,AACR2011;Abs#4385,7.克唑替尼:I期药代动力学数据,返回目录,克唑替尼首个临床研究设计(PROFILE1001),BID=一天2次;MTD=最大可耐受剂量;QD=一天1次;RP2D=建议II期剂量,Cohort1(n=3)50mgQD,第2部分:分子富集研究(n=250),第1部分:剂量递增(n=37),Cohort2(n=4)100mgQD,Cohort3(n=8)200mgQD,Cohort4(n=7)200mgBID,Cohort5(n=6)300mgBID,Cohort6(n=9)250mgBID,MTD/RP2D250mgBIDPO,1DLT:G3ALT,2DLTs:G3疲劳,I期药代动力学数据:PROFILE1001和PK研究,XALKORI包装说明书Tan等，编写稿,克唑替尼250mgBID重复用药后的波谷浓度,Ceff=有效浓度,Median,TargetCeff(ALK),TargetCeff(c-MET),0,40,60,20,120,80,100,200,400,600,800,1.000,0,时间(天),Tanetal.,ASCO2011;Abs#e13065,Crizotinibpredoseconcentration(ng/mL),亚洲和非亚洲患者克唑替尼持续治疗的浓度,Ouetal.,4thAsiaPacificLungCancerConference(APLCC),Seoul,Korea,2010,8.克唑替尼:II期疗效、安全性和生活质量数据PROFILE1001PROFILE1005,返回目录,克唑替尼首个临床研究设计(PROFILE1001),BID=一天2次;MTD=最大可耐受剂量;QD=一天1次;RP2D=建议II期剂量,Cohort1(n=3)50mgQD,第2部分:分子富集研究(n=250),第1部分:剂量递增(n=37),Cohort2(n=4)100mgQD,Cohort3(n=8)200mgQD,Cohort4(n=7)200mgBID,Cohort5(n=6)300mgBID,Cohort6(n=9)250mgBID,MTD/RP2D250mgBIDPO,1DLT:G3ALT,2DLTs:G3疲劳,PROFILE1005:研究设计,N=400(已计划),克唑替尼250mg口服，一日两次连续服用,关键入组标准:中心实验室确认ALK+非小细胞肺癌ECOGPS:03之前接受过至少一个化疗方案稳定/可控制的脑转移不符合III期研究(PROFILE1007)要求,主要终点:ORR、安全性、耐受性次要终点:OS,TTR,DR,DCR,PK,生物标记物,PRO/HR生活质量(EORTCQLQ30-C30和LC-13),治疗,Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.05,临床和人口学特征,1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.05,PROFILE1001独立放射学评审委员会根据RECIST1.0版的评估，ORR(n=105)52%(95%CI:42%,62%)。PROFILE1005独立放射学评审委员会根据RECIST1.1版的评估，ORR(n=105)41.9%(95%CI:32.3%,51.9%)。包括“不确定的”和“提前死亡的”。,疗效强且具有持续性,1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.053.XALKORIPackageInsert,肿瘤缓解情况,Mediantimetoresponse:8wk,PROFILE10052,PROFILE10011,%相比基线的增减,%相比基线的增减,1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.05,EML4ALK断点的分子分析:PROFILE1001(N=31),相比基线的变化(%),在20/29可分析样本中以RT-PCR法确认EML4为融合部分。在25/25可分析样本中以IHC方法检测出ALK蛋白。,Kwaketal.NewEnglJMed.2010;363:169303,患者特征,1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.05,PROFILE1001中无进展生存期PFS(N=119),Censored95%Hall-WellnerBand,1.00.20,存活分布函数,05101520,月,119732981,n风险,Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#2501,MedianPFS=10.0months(95%CI:8.2,14.7)50events(42%;40PDevents)69patients(58%)censored,59/69(86%)infollow-upforPFS,肿瘤缓解患者的代表性CT/PET结果,Kwaketal.NewEnglJMed.2010;363:169303,基线,2个疗程后,患者以前接受过左下肺叶切除,迅速缓解的可能性,病例：一名负荷巨大肿瘤的患者在14天后出现明显缓解,Camidgeetal.,ESMO2010;Abs#366PD,Source:DrSIOu,由于临床试验交叉的原因，从目前进行的随机III期研究中很难确定克唑替尼对总生存的影响由于缺乏随机数据，确定生存获益需要未使用克唑替尼的ALK阳性患者作为对照Shaw等研究者开展了一项研究以分析比较采用和不采用克唑替尼治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者的存活同时也与ALK阴性，EGFRwt非小细胞肺癌患者进行了比较,克唑替尼对ALK阳性非小细胞肺癌发展的影响,AdaptedfromShawetal.,ASCO2011;Abs#7507,克唑替尼组与对照组（未使用克唑替尼）在ALK阳性非小细胞肺癌患者的存活比较,ALK克唑替尼,ALK阳性克唑替尼治疗N=82,美国/澳大利亚N=56,2/3线N=30,ALK对照,美国/澳大利亚N=36,二线N=23,从未/少量吸烟者腺癌N=21,ALK阳性不用克唑替尼,WT/WT对照,US(MGH)N=253,二线N=125,从未/少量吸烟者腺癌N=48,ALK阴性EGFR野生型,从未/少量吸烟者腺癌N=28,Shawetal.,ASCO2011;Abs#7507,0,0%,20%,40%,60%,80%,100%,总生存期(年),1,2,3,4,ALK克唑替尼(n=30),ALK对照(n=23),存活中位数,月,NR,6,1年存活率,%,70,44,WT/WT对照(n=125),11,47,二线/三线克唑替尼,2年存活率,%,55,12,32,HR=0.49,p=0.02,Shawetal.,ASCO2011;Abs#7507,克唑替尼组与对照组（未使用克唑替尼）在ALK阳性非小细胞肺癌患者的存活比较,最常见的治疗相关不良事件,在研究的一组中有20%的患者出现不良事件,1.Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#25012.Rielyetal.,IASLC2011;Abs#O31.05,治疗相关的不良事件PROFILE1001/1005(N=255)1,1.研究1005采用CTCAEv4.0，研究1001采用CTCAEv3.02.包括复视、闪光幻觉、畏光、视线模糊、视野缺损、视觉缺陷、玻璃体浮游物、视觉亮度和视锐度降低3.包括消化不良、吞咽困难、腹上部不适/疼痛/烧痛、食道炎、食管闭塞/疼痛/痉挛/溃疡、胃食管反流、吞咽痛和反流性食管炎4.包括腹部不适、腹痛、上腹痛和腹部压痛5.包括口腔溃疡、舌痛、舌炎、唇炎、粘膜发炎、口咽痛/不适、口腔痛和口腔炎6.包括水肿、局限性水肿和外周水肿7.包括胸痛、胸部不适合胸部肌肉骨骼疼痛,XALKORIPackageInsert,治疗相关的不良事件PROFILE1001/1005(N=255)(续),8.包括鼻咽炎、鼻炎、咽炎和上呼吸道感染9.包括平衡障碍、眩晕和晕厥先兆10.包括灼烧感、感觉迟钝、感觉过敏,感觉迟钝,神经痛、感觉异常、周围神经病、外周运动神经病和外周感官神经病,XALKORIPackageInsert,治疗相关的不良事件PROFILE1001/1005(N=255)(续),XALKORIPackageInsert,克唑替尼的视觉异常,在较暗光线下，边缘视野可见光的“拖尾”在较暗光线下，视野边缘出现影象暂留与客观存在光源无关的闪光强对比图像翻动对准,Camidgeetal.,ASCO2011;Abs#2501,PROFILE1005视觉症状评估问卷(VSAQ)结果,结果来自于57名已完成基线评估以及至少1次基线后评估的患者57患者中约50-56%报告在第2、3或4疗程出现视觉异常通常是在早上(直到中午)和/或傍晚（4点后）持续时间30秒或30秒到1分钟大多数出现过视觉异常的患者没有遇到夜间视物困难或很难适应光线变化（暗或亮光）的情况大约50-60%的患者报告日常生活(ADLs)未受影响,Pfizer,dataonfile,复杂性肾囊肿,截至2011年6月，共报告5例复杂性囊肿最初是在开始克唑替尼治疗后2-6个月的定期放射学监测中观察到的均未发现尿常规异常、肾损伤或肾肿瘤,其他相关不良事件,XALKORIPackageInsert,剂量方案,XALKORI包装说明书,a除淋巴细胞减少（除非与临床事件相关，如机会性感染）bNCI不良事件通用术语标准C如果复发，暂停，直到恢复到级别2，然后重新恢复250mg一天1次。级别4复发时永久停药,d如果复发，暂停，直到恢复到级别1，然后重新恢复250mg一天1次。级别3或4复发时永久停药e与非小细胞肺癌进展、其他肺部疾病、感染或辐射影响无关,PROFILE1005中生活质量评估,在每21天一个疗程的第1天和终点时，收集患者报告结果（PROs)，包括与疾病/治疗相关的症状、生活质量和健康状况:EORTCQLQC30和QLQ-LC13EQ-5D视觉症状评估问卷(VSAQ)生活质量评分：分数高=更好的生活质量症状评分：分数高=更坏的症状,Blackhalletal.,IASLC2011;Abs#O31.07,相对基线的平均变化：PROFILE1005中总体生活质量和主要症状,相对于基线的平均变化,15,10,5,0,5,10,15,疗程2345678N13412312012111210477,总体生活质量便秘,恶心/呕吐腹泻,15,10,5,0,5,10,15,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,相对于基线的平均变化,临床上有意义的差异(10分的平均变化)；*显著0.05(置信区间)没有对相重性进行调整；N=患者在每个疗程至少完成1个问题；完成率因具体区域/症状而有所不同；评分=生活质量改善或更多症状,*,*,尽管部分症状加重，但总体生活质量在治疗中有所改善,Blackhalletal.,IASLC2011;Abs#O31.07,9.非小细胞肺癌和其他肿瘤中克唑替尼的耐药性,返回目录,克唑替尼的耐药性概述,治疗最终会产生耐药性耐药机制可能是多样的继发性突变会影响克唑替尼进入ALK活性位点的能力旁路的激活可造成ALK信号短路、或致癌基因依赖丢失（如EGFR、IGF-1R、MET)克唑替尼的耐药性和不同耐药机制发生频率尚待研究耐药性可能存在于局部克隆而非整体，克唑替尼在疾病进展后可能仍然有临床效果,ALK突变产生对克唑替尼的耐药性,1.Choietal.NewEnglJMed2010;363:17