乳腺癌诊治院内讲课02

1,乳腺癌诊治,罗源县中医院内科 杨大勇,2,3,4,5,6,7,乳癌治疗数千年来主要靠手术切除,By early 1500s surgery was the main treatment method for breast cancerNatural remedies included:milkgoat dungfrogslead plates,Performing a mastectomy without anaesthetic,Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2003,Surgery,3000 BC,1500s,8,9,我们开始憧憬美好生活 ,10,但是, 相当多的人日子过的相当辛苦,11,乳癌手术治疗发展,1894年 乳癌根治术1949年 乳癌改良根治术 乳癌扩大根治术1973-77年 乳癌保乳手术1992年 保留腋窝的手术,12,1960s,13,1970s,14,乳癌手术治疗发展,1894年 乳癌根治术1949年 乳癌扩大根治术 乳癌改良根治术1973-77年 乳癌保乳手术1992年 保留腋窝的手术,15,肿瘤激素治疗 ( Hormonal Therapy ）,1973年三苯氧胺批准治疗晚期乳腺癌，开启了乳腺癌内分泌药物治疗 的大门。,16,1980s,17,化学药物治疗( Chemotherapy) 时代,1980s中国开始进口和 研发自己的阿霉素治疗乳腺癌，肿瘤化疗地位进一步提高 。,Doxorubicin 多柔比星,18,1990s,19,乳癌手术治疗发展,1894年 乳癌根治术1949年 乳癌扩大根治术 乳癌改良根治术1973-77年 乳癌保乳手术1992年 保留腋窝的手术,20,21,药物性卵巢功能抑制 代替 手术去势,22,肿瘤激素治疗 ( Hormonal Therapy ）,1990 新型芳香化酶抑制剂取代三苯氧胺成为绝经后乳腺癌患者内分泌治疗新标准。,23,2000s,24,Trastuzumab, the first biological therapy in HER2-positive breast cancer patients in 1997,Biological,Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2003,Chemotherapy,Radiotherapy,3000 BC,1500s,1800s,Surgery,Hormonal manipulation,1937,1950,1997,25,我们如何迎接分子靶向治疗时代,26,乳腺的解剖,27,流行病学,全世界每年约有120万妇女发生乳腺癌，有50万妇女死于乳腺癌。北欧、北美为高发区，我国为低发区，但其发病率逐年上升，沪、京津及沿海地区为我国乳腺癌高发区。男性乳腺癌约占1%。20岁以前少见，30岁以后发病率迅速上升。,28,现状,但是，无论国内还是国外，尽管乳腺癌的发病率居高不下,死亡率却不断下降，其原因不仅得益于女性乳腺癌筛查和早诊制度的建立，更得益于近年来不断发展的分子生物学技术和综合诊疗规范化水平的提高。,29,30,普查,乳腺癌的疗效更多的取决于病期。提高早诊率是提高治愈率的关键，在早期乳腺癌中导管原位癌的治愈率可达到95%以上，并获得更多保留乳房的机会,31,乳腺癌普查,乳腺癌普查原则：1839岁每月1次乳房自我检查，3年一次临床体检。4049岁每年1次临床体检和乳腺X线检查。50岁以上每年1次临床体检和乳腺X线检查，每月1次乳房自我检查。对于普查终止年龄并无限制。一致认为40-49岁开始乳腺癌普查比较合适。对于有乳腺癌高危险因素的妇女，经医生指导可在40 岁之前开始参加乳腺癌普查，这些高危险因素包括：曾患乳腺癌；病理证实非典型性增生；乳腺活检2次诊断为良性病；携带有遗传性突变的乳腺癌易感基因；一级亲属中（母亲、姐妹、女儿）任何一方患乳腺癌。,32,乳房自检,33,乳房临床体检,34,临床表现,1. 乳房肿块：是乳腺癌最常见的表现。,35,2. 乳头改变：乳头溢液多为良性改变，但对50岁以上，有单侧乳头溢液者应警惕发生乳癌的可能性；,临床表现,36,37,乳头回缩：当肿瘤侵及乳头或乳晕下区时，乳腺的纤维组织和导管系统可因此而缩短，牵拉乳头，使其凹陷，偏向，甚至完全缩入乳晕后方。此时，患侧乳头常较健侧高。可能出现在早期乳腺癌，但有时也是晚期体征，主要取决于肿瘤的生长部位。当肿瘤在乳头下或附近时，早期即可出现；若肿瘤位于乳腺深部组织中，距乳头较远时，出现这一体征通常已是晚期。当然，乳头回缩，凹陷并非均是恶性病变，部分可因先天发育不良造成或慢性炎症引起，此时，乳头可用手指牵出，非固定。,38,临床表现,3. 乳房皮肤及轮廓改变：肿瘤侵犯皮肤的Cooper韧带，可形成“酒窝征”；,39,橘皮征,肿瘤细胞堵塞皮下毛细淋巴管，造成皮肤水肿，而毛囊处凹陷形成“橘皮征”；,40,Paget病：乳头瘙痒、脱屑、糜烂、溃疡、结痂等湿疹样改变常为乳腺佩吉特病（Paget病）的临床表现。,41,炎性乳腺癌会出现乳房明显增大，皮肤充血红肿、局部皮温增高；本病易误诊为乳腺炎，两者鉴别要点是乳腺炎疼痛较重、局部皮肤温度升高明显，常伴有发热等全身症状。,42,铠甲状癌：当皮肤广泛受侵时，可在表皮形成多数坚硬小结节或小条索，甚至融合成片，如病变延伸至背部和对侧胸壁可限制呼吸，形成铠甲状癌；,43,癌性溃疡,44,乳房静脉怒张：肿瘤体积较大或生长较快时，可使其表面皮肤变得菲薄，其下浅表血管，静脉常可曲张。在液晶热图和红外线扫描时更为清晰，常见于乳腺巨纤维腺瘤和分叶状囊肉瘤。在急性炎症期、妊娠期、哺乳期的肿瘤也常有浅表静脉曲张。,45,临床表现,4. 淋巴结肿大：同侧腋窝淋巴结可肿大，晚期乳腺癌可向对侧腋窝淋巴结转移引起肿大；另外有些情况下还可触到同侧和或对侧锁骨上肿大淋巴结。而锁骨上及颈部淋巴结肿大为晚期乳腺癌症状。乳腺癌患者临床确认时约5%-15%已有远处转移。最常见远处转移部位为肺，其次为骨、肝、软组织、脑、肾上腺等。,46,47,辅助检查,乳腺钼靶：是一种经典的检查手段，是通过专门的钼靶X线机摄片进行实现的。乳腺癌在X线片中病灶表现形式常见有较规则或类圆形肿块、不规则或模糊肿块、毛刺肿块、透亮环肿块四类。另外乳腺钼靶对于细小的钙化敏感度较高，能够早期发现一些特征性钙化（如簇状沙粒样钙化等）。 35岁以下妇女常不主张作乳腺照相检查。乳腺疾病在X线片上表现可有直接征象或间接征象。直接征象有肿块或结节影，钙化在乳腺癌的诊断中具有重要意义。间接征象常有导管影增生、皮肤增厚等。,48,49,50,51,52,53,54,55,56,辅助检查,乳腺B超：B超扫描能够鉴别乳腺的囊性与实性病变。乳腺癌B超扫描多表现为形态不规则、内部回声不均匀的低回声肿块，彩色超声可显示肿块内部及周边的血流信号。目前，国际公认乳腺钼靶X线摄像是最有效的乳腺普查手段。但是钼靶X线摄像诊断乳腺疾病的准确性会受乳腺致密程度影响。年轻女性因为腺体致密、纤维组织丰富，常表现为整个乳房呈致密性阴影，缺乏层次对比。因此35岁以下的年轻女性，可将乳房B超当成首选的普查方法。另外，B超扫描对观察腋窝淋巴结方面具有优势。,57,58,辅助检查,动态增强核磁共振：核磁检查是软组织分辨率最高的影像检查手段，较X线和B超有很多优势，如：对多中心性病灶的诊断可靠；敏感性、特异性均达90%以上；致密型乳腺、深方及高位将影响钼靶评价，而MRI则不受这些因素的影响；图像可以旋转或进行任意平面的切割，可以清晰显示微小肿瘤；肿瘤微血管分布数据可以提供更多肿瘤功能参数和治疗反应；新辅助化疗后的肿瘤坏死、纤维组织增生等情况，触诊和B超难以真实反映残留肿瘤范围，而核磁在这方面具有其他检查方式无可比拟的优势。但对于带有心脏起搏器和体内金属的患者不适用。,59,60,61,62,63,64,65,鉴别诊断,1. 乳腺纤维腺瘤：常见于青年妇女，肿瘤大多为圆形或椭圆形，边界清楚，活动度大，发展缓慢。对于40岁以上的女性不要轻易诊断为纤维腺瘤，必须排除恶性肿瘤的可能。,66,67,鉴别诊断,乳腺囊性增生病：多见于中青年女性，特点是乳房胀痛、肿块可呈周期性，与月经周期有关。,68,鉴别诊断,3. 浆细胞性乳腺炎：是乳腺组织的无菌性炎症。临床上60%以上呈急性炎症表现，肿块大时皮肤可呈橘皮样改变。40%的病人开始即为慢性炎症，表现为乳晕旁肿块，边界不清，可有皮肤粘连和乳头凹陷。,69,鉴别诊断,4. 乳腺结核：是由结核杆菌所致乳腺组织的慢性炎症。好发于中青年女性。病程较长，发展缓慢。局部表现为乳房内肿块，肿块质硬偏韧，部分区域可有囊性感。肿块边界有时不清楚，活动度可受限，可有疼痛，但无周期性。,70,组织病理学分类,将乳腺癌分为非浸润性癌、早期浸润性癌和浸润性癌，并进一步将浸润性癌分为浸润性特殊型癌、浸润性非特殊型癌和其他罕见癌。,71,72,乳腺导管内视镜检查,73,乳癌细胞及组织学检查,脱落细胞学检查：对乳头溢液作细胞学涂片检查，乳头糜烂疑为Paget病时可行糜烂部位的刮片或印片细胞学检查，细针穿刺细胞学检查：简单易行，目前应用广泛。假阳性率约为1%，针吸细胞学检查对预后无影响；,74,活体组织检查：乳腺癌必须确立诊断方可开始治疗，至今只有活检所得的病理结果方能做唯一肯定诊断的依据。除非肿瘤很大，一般均应作切除活检。 针吸活检：其方法简便、快速、安全，可代替部分组织冰冻切片，阳性率较高在80%90%之间，且可用于防癌普查。若临床诊断恶性而细胞学报告良性或可疑癌时，需选择手术活检以明确诊断。切取活检：由于该方法易促使癌瘤扩散，一般不主张用此法。只在晚期癌时，为确定病理类型时可考虑应用。切除活检：疑为恶性肿块时切除肿块及周围一定范围的组织即为切除活检，一般要求从肿瘤边缘至少1厘米左右尽可能完整切除,75,76,77,78,乳腺癌的分期,79,乳腺癌的分期,80,乳腺癌的分期,81,治疗,乳腺癌的治疗手段包括手术治疗、放射治疗、化学治疗、内分泌治疗和分子靶向治疗。在科学和人文结合的现代乳腺癌治疗新理念指导下，乳腺癌的治疗趋势包括保留乳房和腋窝的微创手术、更为精确的立体定向放疗和选择性更好的靶向药物治疗。个体化综合治疗是乳腺癌治疗的发展趋势，治疗前应对疾病有一个准确的评估，当病变局限于局部或区域淋巴结时，以局部治疗为主，辅以术前术后的全身治疗。当病变较广泛或已有远处转移时，则以全身治疗为主，局部治疗为辅。,82,83,建立科学合理的骨转移综合诊疗体系,放射治疗,外科手术,内分泌治疗,化学治疗,分子靶向治疗,双磷酸盐类,非甾体、阿片类,最佳支持治疗,84,手术治疗,适应症：临床分期0、I及II而无手术禁忌症的患者。禁忌症：包括全身和局部禁忌症，对于III期乳腺癌，应先行术前化疗，再进行手术。可手术的乳腺癌患者危险度分级：低危组、中危组、高位组。,85,乳腺癌患者危险度分级,低危组：淋巴结阴性并符合以下所有情况：肿瘤直径2cm，I期，肿瘤周围无血管侵犯，HER2/neu基因没有扩增没有高表达，年龄大于35岁。中危组：淋巴结阴性并符合以下所有情况：肿瘤直径2cm，分期2-3期，肿瘤周围血管侵犯，HER2/neu基因扩增或高表达，年龄小于35岁，淋巴结阳性（1-3个受累）并且HER2/neu基因无扩增或高表达。高危组：淋巴结阳性（1-3个受累）并且HER2/neu基因扩增或高表达，淋巴结阳性（4个或以上受累）。,86,手术治疗,手术切除一直是乳腺癌主要的治疗手段。手术方式：改良根治术，根治术，扩大根治术，保乳术和前哨淋巴结活检术。目前的手术方式正在朝着缩小切除范围的方向发展。包括保乳术和前哨淋巴结活检术。,87,手术治疗,保乳术：可手术的早期乳腺癌患者，具有安全切缘的保乳术加术后放疗，疗效与全乳切除相当，但患者形体良好，患者本人和家人的生活质量大不一样，治疗指南并不强调一定要保乳，但医生应该提供患者和家人选择保留乳房的机会。针对局部肿瘤较大的患者还可以进行新辅助化疗后使肿瘤降期保乳。,88,保乳术,手术范围：包括肿瘤及部分正常腺体+腋窝淋巴结清除，手术切缘阴性是降低复发率的关键所在。一般认为切缘距肿瘤至少1cm。,89,保乳术,适应症：单发病灶或局灶性微小钙化灶肿块3cm乳房足够大，行肿瘤切除术后乳房外形无明显改变病变位于乳晕意外的部位无胶原血管疾病及胸壁/乳腺长期照射史患者自愿。禁忌症： 不同象限二个或以上肿瘤弥漫性微小钙化（多发散在恶性钙化）肿瘤切缘连续多次阳性妊娠期乳腺癌既往接受过患侧乳腺或胸壁放疗。,90,保留乳房的早期乳腺癌根治术,91,92,93,94,95,96,97,手术治疗,前哨淋巴结活检术：以往乳腺癌手术，在切除乳房的同时或即使保留乳房，都要进行腋窝淋巴结清扫。现在越来越多的研究表明，如果前哨淋巴结没有转移，就可以不进行腋窝淋巴结清扫。前哨淋巴结活检预测腋窝淋巴结阳性的准确率可达90-98%，而假阴性率可以控制在5-10%，同时由于手术创伤小，术后上肢水肿的发生率1%，目前在美国已经成为常规的处理。,98,99,100,101,102,103,前哨淋巴结活检术,104,105,放射治疗,1）乳腺癌改良根治术后的辅助放疗,106,乳腺癌改良根治术后的辅助放疗,照射部位：胸壁和锁骨上下淋巴结区域：所有患者；腋窝：腋窝淋巴结未清扫或清扫不彻底的患者；内乳：不做常规放疗。,107,保乳术后的辅助放疗,2）乳腺癌保乳术后的辅助放疗：所有保乳手术患者，包括浸润性癌、原位癌早期浸润和原位癌的患者，均应予术后放疗。但对于年龄70岁，T1N0M0且ER阳性的患者可考虑术后单纯内分泌治疗，不做术后放疗。,108,保乳术后的辅助放疗,照射部位：全乳腺：所有患者；锁骨上下区：T3、T4患者或腋窝淋巴结转移数4个的患者；腋窝：腋窝淋巴结未清扫或前哨淋巴结活检阳性未做腋窝清扫的患者；内乳：不做常规放疗。,109,化学治疗,乳腺癌的化疗药物从20世纪70年代的环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶，到80年代的蒽环类药物阿霉素、表阿霉素，再到90年代的紫杉类药物紫杉醇、多西紫杉醇的问世，已经成为乳腺癌治疗中重要的治疗方式，无论在乳腺癌的术前新辅助、术后的辅助治疗还是复发转移患者的解救治疗中都占有非常重要的位置。目前蒽环类和紫杉类仍然是乳腺癌治疗中非常重要的两大类药。其他常用乳腺癌化疗药物还有：长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、铂类、烷化剂、氨甲喋呤等。,110,新辅助治疗,新辅助治疗：即术前化疗。一般是在手术前给予2-4周期化疗，以后再手术或放疗。优点：理论上讲有消灭微小转移灶；有可能防止耐药细胞株的形成；缩小肿瘤，便于手术；化疗后临床和病理上的反应情况可判断预后，并为进一步选择合适的治疗方法提供依据；降低肿瘤细胞的活力，减少远处播散的机会。缺点：如果治疗无效，则可能延误患者的手术时间。新辅助化疗的方案多采用术后辅助治疗的方案，并且根据术后病理肿瘤细胞对化疗药物的反应调整术后化疗的方案。,111,术后辅助治疗,大量的研究证明乳癌术后辅助化疗等明显延长患者的无病生存期和总生存期。对淋巴结阳性的患者，应给予术后辅助治疗，无论对绝经前或绝经后患者，化疗均能够降低死亡率。腋淋巴结阴性患者，是否行辅助治疗应根据预后指标判断。乳腺癌的高危因素包括年龄35岁、肿块直径大于1.0cm、ER阴性、浸润性小叶癌、组织学分级III级、S期细胞显著增多、脉管瘤栓、her-2/neu阳性等，存在以上一项或多项高危因素的患者应考虑给予术后辅助治疗。术后辅助化疗时间应为3-6个月，一般给予4-8周期化疗，延长化疗时间或给予更多周期化疗并不能提高疗效。,112,术后辅助治疗,术后辅助化疗常用方案有CMF方案（CTX+MTX+5-FU)以及含蒽环类药的联合方案，含蒽环类方案（CAF、AC）优于CMF方案。目前趋向于使用含蒽环类药的方案。紫杉类药物（紫杉醇、多西他赛）的问世是乳腺癌化疗的一个重要突破，对于淋巴结阳性的高危患者，在辅助化疗中可加入紫杉类药物。Her-2/neu过度表达见于20%-30%乳腺癌， Her-2/neu阳性提示对CMF方案和TAM耐药，患者预后差。对该祖患者，应考虑使用含蒽环类或紫杉类药的联合方案化疗。 Her-2/neu过度表达的患者在辅助治疗中加入曲妥珠单抗可以显著降低复发率和死亡率。如果雌激素受体和（或）孕激素受体阳性，在化疗的基础上加用他莫昔芬（TAM)能进一步降低死亡率。,113,转移乳腺癌的化疗,对于病变发展迅速、内脏转移（如肝、肺广泛转移）、皮肤受侵伴淋巴管转移、脑转移、DFS35岁，辅助治疗后DFS2年、骨和软组织转移、ER或PR阳性，应首选内分泌治疗。根据激素受体情况，乳腺癌可分为内分泌有反应型、内分泌反应不确定型及内分泌无反应型三种类型：内分泌有反应：细胞表达激素受体，此类型通过激素治疗可改善无病生存率和总体生存率内分泌反应不确定型：激素受体有表达但是其数量少或是相对不足，表明其对内分泌治疗有效，但是要加用化疗内分泌无反应型：细胞无可测定的激素受体表达。,115,内分泌治疗,乳腺癌的内分泌治疗是肿瘤内分泌治疗中研究历史最久、最成熟，也是最有成效的。最主要的包括雌激素拮抗剂（如三苯氧胺）和芳香化酶抑制剂（现在常用的为第三代芳香化酶抑制剂，如来曲唑、阿那曲唑和依西美坦）。三苯氧胺既可以应用在绝经前女性也可以应用在绝经后的女性，TAM疗效只与ER相关，而与患者月经状况、淋巴结有否转移无关。但对于绝经后的女性，芳香化酶抑制剂的疗效更好。另外还有可以代替手术和放疗的药物去势药物（如诺雷德），在绝经前（包括围绝经期）的患者应用或与三苯氧胺、芳香化酶抑制剂联用。,116,117,118,119,分子靶向治疗,人类的基因组计划的研究成果给肿瘤分子诊断和分子靶向治疗带来了巨大的影响，人类可以在分子水平上设计针对不同靶点的新型药物。针对乳腺癌的靶向药物主要包括以HER受体家族为靶点的药物（如曲妥珠单抗/赫赛汀、拉帕替尼、 HKI - 272等）和血管生成抑制剂（贝伐单抗/阿瓦斯汀）已在临床应用，其他一些靶点的药物如针对RAS家族、法尼基转移酶抑制剂、泛素-蛋白酶通路等的药物