替加环素用药时机与方法刘进

替加环素 临 床 用 药 时 机 及 用 药 方 法,浙江大学医学院附属第二医院感染性疾病科 刘 进,CAP是威胁人类健康的常见感染性疾病之一，其致病原的组成和耐药特性在不同国家、不同地区之间存在着明显差异，而且随着时间的推移而不断变迁。近年来，由于社会人口老龄化、免疫损害宿主增加、病原体变迁和抗生素耐药率上升等原因，CAP 的诊治面临许多新问题。,2013,一、替加环素与重症 CAP,CAP 患者的病原学构成与严重度的关系,社区获得性肺炎根据病情分级、分层，依据治疗地点病原体分布情况有所不同，致病菌类型复杂多样,门诊无基础疾病患者,肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、金黄色葡萄球菌、军团菌、,肺炎链球菌（PRSP）、军团菌、呼吸道病毒、肠杆菌科细菌、非发酵菌（具备相应危险因素)、MRSA、混合感染,肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、军团菌、肠杆菌科细菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌、呼吸道病毒、混合感染,有基础疾病住院(非ICU) 患者,住院(ICU) 患者,2011年急诊成人社区获得性肺炎诊治专家共识,替加环素对其他常见耐药菌保持高敏感性,依据美国FDA的MIC判断标准得出替加环素对常见耐药菌抗菌活性达96%以上,Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(3):1452-7,替加环素的抗菌活性(%),2006-2010年，一项于台湾开展的前瞻性耐药监测研究，共收集7793株菌株，旨在对替加环素等常见抗菌药物的耐药监测,在我国，CA-MRSA 所致 CAP 截止目前仍很少见。一般社区皮肤软组织 MRSA 感染率要远高于呼吸道，而 CA-MRSA 引起的皮肤软组织感染也只占 3% 左右。 Wang H, et al. PLoS ONE. 2012; 7(6):e38577,Tigecycline: an extended broad-spectrum,Staphylococci(incl. MRSA, VISA, VRSA)Enterococci(incl. VRE, LRE)Streptococci(incl. PRP)Listeria Corynebacterium,Enterobacteriaceae(incl. ESBL, AmpC, MBL)Acinetobacter(incl. MDR)S. maltophiliaH. influenzaeMoraxella PasteurellaNeisseria Campylobacter,Atypicals Legionella Mycoplasma Chlamidia M. fortuitum,NOT ActiveProteus spp.P.aeruginosa,Anaerobes,重症社区获得性肺炎（SCAP）的诊断标准,1.中华医学会呼吸病学分会. 2013;20(20):11-15. 2.Mandell LA,et al. Clin Infect Dis 2007;44(suppl):S27-72.,替加环素治疗重症及伴随其它基础疾病CAP患者疗效,临床治愈率(%),22/22,14/21,34/35,28/37,26/32,23/30,Tanaseanu C et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2008;61:329-338.,如果患者的 CAP 非常严重，甚至有致死的可能性，特别是合并以下情形，可以将替加环素作为首选： 有感染 MRSA 的可能性 混合感染 为老年复杂患者,Simone Gattarello,et al. Chest. 2013 Dec 26.,二、替加环素与复杂性腹腔内感染（cIAI）,是指感染 扩展播散超过空腔及内脏脏器 到达腹腔内，并引起腹膜炎和/或脓肿形成一种特殊类型的感染。,World Journal of Emergency Surgery 2013, 8:3,常见的病症,弥漫性或局限性化脓性腹膜炎阑尾穿孔或阑尾周围脓肿胃十二指肠穿孔24小时内未手术者外伤性小肠或结肠穿孔24小时内未手术者非外伤性小肠或结肠穿孔腹腔脓肿腹部手术后腹腔内感染,Clinical Infectious Diseases 2010; 50:13364,院内复杂性腹腔内感染病原菌,3项有关院内复杂性腹腔内感染抗菌药物研究的随机前瞻性试验中分离到的病原菌包括1237例微生物学确诊的感染,混合感染 54%,替加环素治疗不同疾病类型的 cIAI,复杂性阑尾炎,复杂性胆囊炎,腹腔脓肿,肠穿孔,复杂性憩室炎,胃/十二指肠穿孔,腹膜炎,其他,234263 262,7069 74,40 3551 45,38 2951 40,23 3032 42,23 2325 25,16 1818 20,2 33 5,n=,治愈率(%),N=,替加环素治疗不同疾病类型的腹腔感染具有较好的临床治愈率,95% CI： 1.1 % (6.8 % to 4.6 %),95% CI： 2.5% (6.4% to 11.4%),95% CI： 0.7% (17.0% to 18.8%),95% CI： 2.0% (17.0% to 21.8%),95% CI： 0.4 % (22.1 %to 21.7%),95% CI： 0.0% (20.6% to 20.6%),95% CI： 1.1% (27.4% to 23.8%),95% CI： 6.7% (56.6% to 60.0%),Babinchak T et al.Clinical Infectious Diseases 2005; 41:S35467.,替加环素治疗重症cIAI临床疗效,治疗成功率(%),替加环素有效治疗重症腹腔内感染，治疗成功率达75%,201/267,n=71,n=129,164/215,16.Eckmann C et al. Chemotherapy. 2011;57:275284,权威指南推荐替加环素 治疗cIAI,Solomkin JS et al. Clin infect dis. 2010:50(15):133-164.Gilbert DN et al.热病.40版，2010Brink AJ et al. SAMJ. 2010:100(6):388-394 .Eckmann C et al. Eur J Med Res.2011;16:115-126.,替加环素被推荐用于第三类型腹膜炎的初始经验性治疗,Eckmann C et al. Eur J Med Res.2011;16:115-126.,腹腔内感染治疗指南,World Journal of Emergency Surgery 2013, 8:3,三、替加环素与 MDR、XDR,不同类型肺炎的 MDR 菌检出率,P0.001,P0.001,Vasudevan et al.Journal of Global Antimicrobial Resistance.2013(1)123130.,一项前瞻性、观察队列研究，对2007年8月至2011年12月，对纳入758例因肺炎病情严重后入住ICU的患者，进行相关MDR菌感染风险抗菌临床治疗结果研究,MDR菌的检出率(%),耐药肠杆菌科细菌检出率,Mohnarin 2011-2012 产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的检出率分别为68.2%和43.7%,CHINET 2013 大肠埃希菌、克雷伯菌属和奇异变形杆菌中产ESBLs菌株的检出率分别为54.0%、31.8% 和16.5% 4,当今对 MDR 肠杆菌科临床有效抗生素的认识,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,碳青霉烯类,酶抑制剂复合剂,头孢他啶、头孢吡肟,头霉素类,氨基糖苷类,氟喹诺酮类,替加环素,NDM-1,对产 ESBL 大肠埃希菌的体外抗菌活性比较,Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2012; 11: 29,Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2012; 11: 29,对产 ESBL 肺炎克雷伯杆菌体外抗菌活性比较,Mohnarin 2011-2012大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对替加环素高度敏感,李耘,等.中国临床药理学杂志.2014;20(3):260-277.,Mohnarin 2011-2012 ESBLs 阳性大肠和肺克对替加环素的敏感率高,敏感率(%),李耘,等.中国临床药理学杂志.2014;20(3):260-277.,院内获得性肺炎抗生素选择,AJIC, Vol. 36 No. 4 Supplement 2013: S83,2013 年浙医二院 CRE 的检出率,在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者死亡的重要原因,肠杆菌科耐药已成为全球关注的焦点,Closridium difficile（难辩梭菌）,Enterobacteriaceae（肠杆菌科细菌）,ESCAPE,碳青霉烯不敏感革兰阴性杆菌对替加环素高度敏感,碳青霉烯不敏感革兰阴性菌对替加环素的敏感率80%,碳青霉烯不敏感大肠埃希菌N=23,碳青霉烯不敏感肺炎克雷伯菌N=24,碳青霉烯不敏感鲍曼不动杆菌N=116,敏感率%,一项2009-2010年回顾性研究，收集中国 11 个城市15家医院临床常见多重耐药菌 938株，根据 FDA 折点判定标准，采用琼脂稀释法检测耐药菌对替加环素的敏感率,张冀霞等.中华检验医学杂志.2013;36(4):308-312.,2013 年我院肠杆菌科细菌耐药率与敏感率,Souha S. Kanj, Mayo Clin Proc. March 2011;86(3):250-259,PDR-肺克/大肠,多粘菌素替加环素亚胺培南/美洛培南 剂量 / 输注时间磷霉素氟喹诺酮（肺克）氨基糖苷,联合用药,替加环素+多粘菌素替加环素+磷霉素替加环素+氨基糖苷类替加环素+碳青霉烯类碳青霉烯类+氨基糖苷类碳青霉烯类+多粘菌素碳青霉烯类+喹诺酮类,联合用药,Diagn Microbiol Infec Dis. 2013 , 75(2):115-20.,目标治疗,MDR菌的菌种分布,一项对某院ICU中MDR菌感染患者的回顾性分析显示，MDR菌种主要为MRSA、鲍曼不动杆菌、ESBLs阳性肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌等其中，多重耐药鲍曼不动杆菌的发生率分别为21.0，35.8和46.4，呈上升趋势,姚源等.中华护理杂志.2012;18(24):2892-2894.,近几年我国耐碳青霉烯类 Ab 检出率迅速上升,2005-2011年CHINET耐药监测显示，鲍曼不动杆菌对碳青霉烯耐药率呈逐年上升趋势,54 株 CR-AB 抗菌药物敏感性（%）,中国细菌耐药性监测-CHINET监测（2013年）,碳青霉烯不敏感革兰阴性杆菌对替加环素高度敏感,碳青霉烯不敏感革兰阴性菌对替加环素的敏感率80%,碳青霉烯不敏感大肠埃希菌N=23,碳青霉烯不敏感肺炎克雷伯菌N=24,碳青霉烯不敏感鲍曼不动杆菌N=116,敏感率%,一项2009-2010年回顾性研究，收集中国 11 个城市15家医院临床常见多重耐药菌 938株，根据 FDA 折点判定标准，采用琼脂稀释法检测耐药菌对替加环素的敏感率,张冀霞等.中华检验医学杂志.2013;36(4):308-312.,Mohnarin 2011-2012鲍曼不动杆菌对抗菌药物的敏感率,敏感率(%),李耘,等.中国临床药理学杂志.2014;20(3):260-277.,ICU 和非 ICU 来源鲍曼不动杆菌对抗菌药物的敏感率,敏感率(%),李耘,等.中国临床药理学杂志.2014;20(3):260-277.,2013 年我院非发酵菌耐药率与敏感率,目标治疗鲍曼不动杆菌,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志 2012, 92(2):76-85,XDR-AB 感染抗生素选择,常见感染-VAP术后腹腔感染-ICU重症病人上述病人-血流感染治疗替加环素、多粘菌素B、多粘菌素E（colistin） 无上述药物时，可选用本单位敏感性最高的不同类药物 大剂量联合应用，如：下述抗菌药大剂量、延长滴注时间、联合头孢哌酮/舒巴坦、碳青霉烯类为核心磷霉素、环丙沙星、阿米卡星、利福平联合碳青霉烯类 +头孢哌酮/舒巴坦头孢哌酮/舒巴坦 + 氨苄西林/舒巴坦合用丙球？,Drugs 2013; 67 0 : 351-368,替加环素是治疗 CR/XDR-AB 的主要抗菌药物,Viehman JA,et al.Drugs. 2014;74(12)：1315-33.,早期恰当抗菌治疗方案(采用具有抗菌活性的抗菌治疗方案)能有效降低耐药鲍曼不动杆菌重症感染(如重症脓毒血症和脓毒血症休克)患者的死亡率目前已有研究证实：治疗CR-AB感染时，若不及时采用恰当的抗菌治疗方案，将显著增加患者死亡风险,Viehman JA,et al.Drugs. 2014;74(12)：1315-33.,早期恰当方案在治疗CR/XDR-AB具有重要价值,*MIC2mg/L,Sader HS, Jones RN. Diagn Microbiol Infect Dis 2013; 76(2): 217,替加环素对全球分离临床株的体外抗菌活性（2012）,n=22005,替加环素体外药敏检测推荐流程图,王辉，俞云松等.中华检验医学杂志.2013;7(36):584-587.,国外研究显示，2004-2012年间，MRSA对替加环素的敏感率达 99.82%,替加环素对 MRSA 保持高敏感性,n=12,n=595,n=11746,MRSA对替加环素的敏感率(%),一项对替加环素的综述，对替加环素近期临床研究、目前微生物耐药形势及药动学/药效学进行调查分析,Stein GE, Babinchak T.Diagn Microbiol Infect Dis. 2013 Apr;75(4):331-6.,替加环素对 VRE 具有高敏感性,VRE对替加环素的敏感率为100%,来自2004年TEST耐药监测，对11个国家40个研究中心的4659株革兰阴性菌监测耐药情况,Hoban DJ et al.DiagnMicrobiol Infect Dis.2005;52(3):215-227,对替加环素的敏感率(%),51,替加环素对革兰阳性菌 1314 株的药敏试验,中国 CHINET 资料2011,替加环素被推荐用于多重耐药致病菌的目标性治疗(1),Eckmann C et al. Eur J Med Res.2011;16:115-126.,替加环素被推荐用于多重耐药致病菌的目标性治疗(2),Eckmann C et al. Eur J Med Res.2011;16:115-126.,四、替加环素与 HAP、VAP、血流感染、中枢感染,2008 年亚洲 HAP 共识：MDR 推荐用药方案,Song JH,et al.Am J Infect Control. 2008 May;36(4 Suppl):S8.,2013年VAP指南：MDR 菌目标治疗方案,中华医学会重症医学分会.中华内科杂志.2013,52(6):524-543.,患者存活概率,随访时间(天),患者存活概率,随访时间(天),耐亚胺培南鲍曼不动杆菌感染,不恰当抗菌治疗方案,恰当抗菌治疗方案,亚胺培南敏感鲍曼不动杆菌感染,与对IS-AB*感染菌血症相比，IR-AB#感染的患者30天存活率显著降低(30%vs.75%，P0.001)与早期恰当抗菌治疗方案相比，非恰当抗菌治疗方案30天存活率显著降低(80%vs.45%，P0.001),*IS-AB：亚胺培南敏感鲍曼不动杆菌； #IR-AB：耐亚胺培南鲍曼不动杆菌,早期初始恰当治疗方案能有效提高CR-AB血流感染存活率,Lee YT,et al.Clin Infect Dis. 2012;55(2):209-15.,患者存活概率,随访时间(天),患者存活概率,随访时间(天),25APACHE II35,APACHE II35,不恰当抗菌治疗方案,不恰当抗菌治疗方案,恰当抗菌治疗方案,恰当抗菌治疗方案,早期恰当治疗方案是独立减少患者死亡率的因素(OR=0.22; 95% CI:0.010.50; P0.001)，尤其与患者的APACHE II评分有关APACHE II35分时，患者的临床治疗获益更多(OR=0.06;95%CI:0.010.25)25分APACHE II35分时，患者的临床的死亡风险(OR=0.16;95%CI:0.070.37),早期恰当治疗方案能有效提高血流感染存活率，尤其重症感染患者(APACHE II35)获益更多,Lee YT,et al.Clin Infect Dis. 2012;55(2):209-15.,炎症肿瘤脑损伤如脑缺血、脑缺氧再灌注损伤脑外伤和蛛网膜下腔出血血管性脑水肿颅内手术,病理情况下血脑屏障破坏与通透性增加,BBB指数=脑脊液白蛋白/血清白蛋白； 血液 ZO-1水平,同位素标记白蛋白外周血液脑组织浓度,BBB 结构示意图,BBB 功能在颅脑损伤和开颅手术后是否依然存在？,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2012) 64, 12211229,在一些针对多重耐药菌中枢神经系统感染的病例中获得了良好的效果。这种情况与两性霉素 B 推荐能有效治疗隐球菌中枢神经系统感染的临床情况类似，作者提出同样类似的出现在替加环素的脑脊液浓度与治疗结局的不一致，故 BBB 的特殊情况不能被假设的药代动力学替代。,替加环素超说明书使用情况,HPA : 有指南 2008 年亚洲 HAP 共识 VAP： 有指南 2013年中华医学会重症医学分会VAP指南 血流感染：有文献 Lee YT,et al.Clin Infect Dis. 2012;55(2):209-15.中枢感染：有病例 Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2012) 64, 12211229,一般都是针对目标耐药菌, 本身具有广谱抗菌、抗耐药活性 但为抑菌作用需要联合 本身具有独特抗菌机制 而不与别类抗生素拮抗,替加环素自身及其联合治疗的基础,五、替加环素剂量与联合用药,抑制细菌蛋白质合成的抗生素及作用机制,替加环素,膜结构蛋白灭活酶蛋白泵出体蛋白 ？,四环素耐药机制,四环素耐药机制,抗菌药物耐药机制,替加环素有效对抗四环素类两大耐药机制核糖体保护和外排泵机制,1、产品说明书.2、Chopra I et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2001;65:232-260.,核糖体保护机制,外排泵机制,外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足,结合位点不同，结合方式独特具有很高的结合力,外排泵,替加环素,替加环素,替加环素全新甘氨酰氨基结构，广泛对抗耐药菌,1.替加环素产品说明2.汪复等.实用抗感染治疗学.第2版2012年;58-71.,在9 位上增加甘氨酰氨基,不受灭活酶或钝化酶的水解不受靶位改变机制的影响不受四环类相关的外排泵机制的影响不受四环素类相关的核糖体保护机制,尚未发现替加环素与其他药物发生交叉耐药,研究菌株：29 株 CRE、10株 CRAB,29 株 CRE 菌株背景：7 株为产 KPC 和 NDM菌株；22 株为单产 NDM 菌株。10 株 CRAB 背景：OXA-23,替加环素对 CRE 和 CRAB 的棋盘法联合药敏试验,来自浙江大学医学院附属第二医院微生物中心张嵘主任,针对 CRE（协同+相加）%,TIG,碳青霉烯喹诺酮类含酶抑制剂抗生素阿米卡星 64头孢他啶 75.8,IPM 79.3MEM 79.3,LEV 87.2MXF 89.6,AMC 47.5TZP 96.5SCF 96.4,拮抗 0%,来自浙江大学医学院附属第二医院微生物中心张嵘主任,针对 CRAB（协同+相加）%,TIG,碳青霉烯喹诺酮类含酶抑制剂抗生素阿米卡星 90.0头孢他啶 100,IPM 90.0MEM 100,LEV 40.0MXF 100,AMC 90.0TZP 100SCF 40.0,拮抗 0%,来自浙江大学医学院附属第二医院微生物中心张嵘主任,联合治疗较单药治疗显著降低 CPKP 血流感染患者死亡率达 44.5%,P=0.01,44.5%,对41名CPKP血流感染的回顾性队列研究显示：联合治疗较单药治疗显著降低患者的28天死亡率，多粘菌素或替加环素+碳青霉烯类的联合方案最常用，该组患者死亡率仅为12.5%,Qureshi ZA, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(4):2108-13.,11/19,2/15,1/8,替加环素作为新一代甘氨酰环素类抗生素，广谱覆盖常见的G-、G+及厌氧菌，有学者应用大剂量替加环素，能有效清除MDR菌,Cunha BA.J Clin Microbiol. 2009 May;47(5)1613.,是否可应用大剂量替加环素治疗MDR菌/重症感染患者？,替加环素剂量越大，血药浓度越高,替加环素100mg与75mg相比，血药浓度升高,Ramirez J,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2012 Feb;56(2):1065-72.,2008年12月-2011年6月间进行的一项全球性、临床2期、多中心、随机双盲研究，比较大剂量替加环素与亚胺培南/西司他丁治疗HAP患者的疗效和安全性，研究最终共纳入105例患者。替加环素给药方案：首剂150mg，然后75mg，q12h或首剂200mg，然后100mg，q12h,时间(h),替加环素血药浓度(ng/ml),替加环素剂量提高，PTA也随之升高,治疗cSSSI*患者：MIC=0.5mg/L，50mg，q12h给药和100mg，q12h给药的PTA值分别为0%和67.98%,PTA：目标达成率；cSSSI：复杂性皮肤感染；cIAI：复杂性腹腔感染,cSSSI患者,cIAI患者,治疗cIAI*患者：MIC=1mg/L，50mg，q12h给药和100mg，q12h给药的PTA值分别为12.93%和96.6%,一项药代动力学研究，评估目前常用的替加环素剂量PK/PD特性,Xie J,et al.Int J Infect Dis. 2013 Oct 24. pii: S1201-9712(13)00300-7.,治疗 HAP 患者，大剂量替加环素临床疗效优于亚胺培南/西司他丁,Ramirez J,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2012 Feb;56(2):1065-72.,治愈率(%),注：CE人群：临床评价人群；c-mITT人群：意向治疗人群；ME人群：微生物学疗效评价人群,n=23,n=20,n=24,n=36,n=35,n=34,n=13,n=10,n=15,2008年12月-2011年6月间进行的一项全球性、临床2期、多中心、随机双盲研究，比较大剂量替加环素与亚胺培南/西司他丁治疗HAP患者的疗效和安全性，研究最终共纳入105例患者。替加环素给药方案：首剂150mg，然后75mg，q12h或首剂200mg，然后100mg，q12h,替加环素大剂量应用治疗HAP患者，临床治愈率高于亚胺培南/西司他丁，且100mg组优于75mg组,百分比(%),治疗重症患者，大剂量替加环素疗效更优,治疗重症感染患者，大剂量替加环素的细菌清除率(主要为MDR鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌)和临床治愈率高于常规剂量,2009年6月-2012年5月间进行的一项研究，观察应用大剂量替加环素治疗ICU重症感染患者疗效是否