化学药品的质量控制和研究概要.doc

精品 药品评价 !# 年 第 $ 卷 第 $ 期 ! !%& 含量测定 ! 在 制剂的质量 标准中 除个 别特殊 采用的分析方法可检出被分析物中杂质的准确含 量 如有关物质 $重金属 $溶剂残留量等 # %/& 含量测 定 % 含量或效价 &! 提供样品中被分析物的含量或效 价的准确结果 # 品种 外 均 应 制 订 含 量 测 定 方 法 以 保 证 用 药 剂 量 的准确 # 关于取样量的叙述 ! 为保证制剂含量测定中供 试品的代表性 使平均含量的变异降至较小的范 围 规 定 片 剂 $ 栓 剂 或 滴 丸 剂 的 取 样 量 为 ! 片 % 或 粒 & 抗 生 素 $ 生 化 药 品 及 个 别 价 格 昂 贵 的 片 剂 在 足够两份测定取量时 可改用 ( 片 % 或粒 个浓度 ! 若用其他 方法则应证明其合理性 ! 7494545 鉴别 # 合适的鉴别试验应能区别出可能存 在结构相似的化合物! 可以通过与已知参比物比 较 从含有被分析物的样品中得到的正结果和不含 被分析物的样品中得到的负结果来确定 ! 此外 鉴 别试验也可以取与被测物结构相似或相关的物质 来试验而得不到正反应来证实 ! 在考虑可能会造成 干扰的前提下 应根据合理科学的判断来选择可能 存在的干扰物 ! 7494549 含量测定和杂质检查 # 在色谱方法中 应用 典型的色谱图来证明专属性 并在图上恰当地标出 每一种成分 其他分离技术也应如此 ! 在色谱方法中 应在一定程度上考察关键性的 分离 ! 对关键性分离 可用两个洗脱程度最接近的 化合物的分离度来证明其专属性 ! 下 述 方 法 均 适 用 于 含 量 测 定 和 杂 质 检 查 #%5 & 可以得 到 杂 质 的 情 况 # 对 含 量 测 定 来 说 专 属 性 应 包括 提 供 被 分 析 物 在 杂 质 和 % 或 & 赋 形 剂 存 在 时 能 被 区分的 证 明 实 际 操 作 中 可 以 在 纯 物 质 % 原 料 或 制剂 & 中 加 入 一 定 量 的 杂 质 或 辅 料 与 未 加 杂 质 或 辅料的样品测定结果相比较 以证明其含量测定结 果不受这些物质的影响 ! 对杂质检查来说 通过加 入含有一定量杂质的原料药或制剂 证明各杂质之 间能分离 并也能与样品基质中其他组分分离 ! %9 & 无法得到杂质的情况 # 如果杂质或降解物的对照品 不能得到 专属性可以通过将含一定量的杂质或降 解产物的样品测定结果与另一种成熟的方法测定 结果比 较 如 药 典 方 法 或 经 验 证 的 其 他 方 法 % 独 立 的方法 & 进行比较来证实 ! 必要时 应包括放置在强 力破坏试验 条件 下 即 光 $ 热 $ 湿 度 $ 酸 碱 破 坏 及 氧 74947 范围 # 特定的范围一般是从线性研究中得到 的 它依赖于分析方法应用目的 ! 确定范围的方法 是 # 样品中含有被分析物的量在范围内或在范围末 端 该 分 析 方 法 均 能 获 得 良 好 的 线 性 $精 密 度 和 准 确性 ! 至少应考虑如下最小的规定范围 # 7494745 对原料药或成品的含量测定 # 测试浓度范 围一般应在 81591 内 ! 7494749 对含量均匀 度检查 # 应在 测试浓度 =1 571 内 超出此范围 应有正当理由 主要是根据剂 型的特点 %如计量型的吸入剂 &! 7494747 对于溶出度试验 应为规定范围的 #91 后达到 91 后为 ?1以上 它的合理范围应为标示量的 1551 ! 7494742 对于杂质检查 应为杂质的报告水平至标 准规定的 591 ! 对已知有异常功效的 $有毒的或有 意外药理作用的杂质 其检测限度和定量限度应与 药品评价 !# 年 第 $ 卷 第 $ 期 ! 该杂质必须被限制的水平相当 ! 如果用一个试验同时进行含量测定和纯度检 查 且仅使用 $%& 的标准品 线性范围应覆盖杂质 的报告水平至标准规定含量的 !&! 日期 分析者 仪器等 没 有 必 要 逐 个 考 察 每 个 因 素& (*!*,*( 重现性 # 重现性通过试验室之间的试验来 评价 如 果 方 法 需 要 标 准 化 如 收 载 到 质 量 标 准 中 的方法 则应考虑重现性 & (!*# 确性 ! 准确性 # 应在分析方法规定的范围内建立准 含量测定 # (*!*,*# (*!*. 验证数据 # 在每一种精密度研究中都必须 检测限度 (*!*#* 报告标准差 相对标准差 ( 变异系数 %和置信区间 & 根据分析方法是采用非仪器分析还是仪器分 析可用几种方法来确定检测限度 $ % 原料药 # 下列几种方法可用于测定准确性 # ! 用该分析方法去测定已知纯度的被分析物 $ 如参 比物质 %& 将建议采用的分析方法的结果与另一 种成熟的分析方法的结果比较 后者的准确度是已 知的 & # 准确性可以在精密度 线性和专属性建立 后 推论而得 ! (!% 制剂 # 下列几种方法可用于测定准确性 #! 用 该分析方法去测定按处方量制成的混合物 其中加 入了已知量的原料药 & 在不能获得制剂所有组分 的情况下 可以将已知量的被分析物加入到制剂 中 或者将测得结果与另一种已鉴定的分析方法分 析的结果进行比较 后者的准确度是已知的 & # 准 确性 可 以 在 精 密 度 线 性 和 专 属 性 建 立 后 推 论 而 得& (% 杂质 (定量 %# 准确性应使用在样品中 ( 原料 药溶剂 % 加入已知量杂质的方式来评价 & 在 不 能 获 得 含 有 确 定 杂 质 和 (或 %降 解 产 物 的 样品情况下 可以考虑与其不同的方法测得的结果 比较 & 可以使用原料药的响应因子 & 应 明 确 如 何 测 定 单 个 或 总 的 杂 质 如 #相 对 于 主要被分析物所占的重量百分比或面积百分比 & (# % 验 证 数 据 # 准 确 性 的 评 价 需 要 对 至 少 能 涵 盖所规定的线性范围的 ( 种浓度 至少测定 + 次 ( 如按完整分析步骤对 ( 种浓度分别测定 ( 次 %& 准确性可通过在样品中加入已知量的被分析 物测得的百分回收率或平均值与真值的差异及其 置信区间来报告 & (*!*.* 根据直观评价 # 直观评价可以用于非仪器 分析方法 也可用于仪器分析方法 & 检测限度的测 定 是 通 过 一 系 列 已 知 浓 度 分 析 物 的 样 品 进 行 分 析 并以能准确测得被分析物的最小量来建立 ! (*!*.*! 根据信噪比 # 该方法仅适用于出现基线噪 音的分析方法 ! 信噪比的测定是通过比较含已知低 浓度被分析物的样品与空白样品的测试信号 确定 被分析物可被确切地检测的最小浓度 当信噪比在 (/ 或 !/ 时的检测限度通常被接受 ! (*!*.*( 根据响应值的标准差和斜率 检测限度 (01 % 表示为 #012$ # 响应值的标准差 3# 校正曲线的斜率 斜率 3 可从被分析物的校 正曲线来估 算 $ 的 值可由多种途径估算 ! 如 # ( % 根 据 空 白 的 标 准 差 # 通 过 几 份 空 白 样 品 的 分析 然 后 计 算 其 响 应 值 的 标 准 差 测 出 分 析 背 景 响应值的大小 ! (! % 根据校正曲线 # 通过对含有 01 范围内被分析物样品的分析来研究其标准曲线 回 归线的剩余标准差或回归线的 4 轴截距标准差都可 作为标准差 ! (!.# 验证数据 # 必须同时提供检测限度和测定 检测限度的方法 ! 如果 01 是根据直观评估或信噪 比得来的 应提供相关的一些色谱图 ! 如通过计算或外推法得到检测限度的估算值 可对一系列接近或等于检测限度样品的逐个分析 来论证这一估算值 ! (*!*, (*!*,* 精密度 # 含量测定和杂质定量测定的验证 重复性的评价 #(% 在方法的规定线性范围 均包括对精密度的考察 & 内至少测定 + 次 ( 如 ( 种浓度 ! 每种方法重复测定 ( 次 %& (!% 在 %- 的试验浓度 至少测定 . 次 & (!5 定量限度 根据检测方法是用非仪器分析还是仪器分析 可用几种方法来评价定量检测限度 ! (*!*,*! 中间精密度 # 中间精密度的考察程度应根 (!5 根据直观评价 # 直观评估既可用于非仪器 据方法使用的环境而定 验证者应确定随机事件对 分析方法精密度的影响 & 需研究的典型变异包括 # 的分析方法 也可用于仪器分析方法 ! 定量限度一般通过对一系列含有已知浓度被 # ! # !#$ %&(#*+,-./ 0112 3-4 5 6-45 分析物的样品分析 在准确度和精密度都符合要求 的情况下 来确定被分析物能被定量测得的最小 量! B4C4J 耐用性 对耐用性进行评估 取决于所研究的分析方法 的类型 并能表明方法参数在微小变异后分析方法 根据信噪比 & 该方法仅适用于出现基线噪 的可靠性 ! 如果测量结果表明对分析条件的变化是敏感 的 那么该分析条件就应适当控制或在方法中预先 注明 ! 耐用性评估的结果建立了一系列的系统适用 性参数 ( 如分离度试验 $ 以确保在任何时候使用该 分析方法都是有效的 ! 典型变化的例子 & B4C4D4C 音的分析方法 ! 信噪比的测定是通过比较含有已知低浓度被 分析物的样品与空白样品的测定信号 来建立被测 物能够准确定量的最小浓度 ! 典型信噪比为 51&5! B4C4D4B 根据响应值的标准差和斜率 & 定量限度 (EF$表示为 &EFG ! & 响应值的标准差 H&校正曲线的斜率 斜率 H 可从被分析物的校 正曲线估算 ! 值的 估算可由多种途径得到 如 & (5 $ 根据空白的标准偏差 & 分析几份空白样品 然后计算其响应的标准差 即可得出分析背景响应 的大小 ! (C $ 根 据 校 正 曲 线 & 校 正 曲 线 的 研 究 应 通 过 对 几份含 有 EF 水平被分 析物的样 品的测试来 进行 ! 回归线的剩余标准差或回归线的 I 轴截距标准差都 可作为标准差 ! B4C4J45 在液相色谱条件下的典型变化例子 &(5$ 流 动相 KL 值变 化的影响 (C$ 流 动相组分 变化的影 响 (B$ 不同柱子 ( 不 同的批号和 M 或供应商 $(2$ 温 度 (N$ 流速 ! 在气相色谱条件下的典型变化例子 &(5$ 不 B4C4J4C 速! 同柱子 ( 不同的批号和 M 或供应商 $(C$ 温度 (B$ 流 B4C4O 系统适用性试验 系统适用性试验是许多分析方法的组成部分 它 对由分 析 设 备 % 电 子 仪 器 % 实 验 操 作 和 被 分 析 样 品组成的完整的系统进行评估 ! 根据被论证的方法 类型 对某一特定方法建立系统适用性试验参数 ! ! 收稿日期 !#$&% 修回日期 !#$#$&( B4C4D42 验证数据 & 应提供定量限度及其测定方法 ! 方通过分析一系列接近或等于定量限度的样品来 验证这一限度 ! ! 上接第 ! 页 而导致的对公众的危害 7 对这些药物的有效管理是 至关重要的 ! 近年来 生物药物和血制品正进行公开的详细 审查 ! 人们对与各种 8*?- 病 #8A$%及 被传染性微生物 如 & 艾滋病和肝炎病毒污染的血和 血制品这些动物源药物的安全的关注日益增强 筛 选和灭菌程序的质量和挑选合适的捐献者 是和污 染风险紧密相联的 ! 诸如有血清产品的药物的安全 问题也应纳入药物警戒计划 ! 要达到这一目标 药 物警戒中心要考虑这些药物安全的特别问题 也需 要有生物制品 % 病毒学和医疗微生物学方面的专家 ! 对大流行的疾病 如 &艾滋病和疟疾的新疫苗正 处于研发的最后阶段 ! 正在考虑对这些疫苗的安全 和功效进行大规模的临床试验