药剂学精12第十二章：药物制剂稳定性ppt课件

.,第二篇：药物制剂的基本理论,第十二章：药物制剂的稳定性,哈医大药剂教研室,.,本章主要内容：,一、概述二、药物稳定性的化学动力学基础三、制剂中药物的化学降解途径四、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法五、固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学六、药物与药品稳定性试验方法七、新药开发过程中药物的稳定性研究,.,第一节概述药物制剂的稳定性是指药物制剂从制备到使用期间保持稳定的程度。包括化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性、疗效稳定性、毒性稳定性。,.,第二节药物稳定性的化学动力学基础药物降解速度与浓度关系用下式表示：-dC/dt=kCnk反应速度常数；Ct时反应物的浓度；n反应级数.零级反应：-dC/dt=k0积分得C=C0k0t半衰期t1/2=C0/2kt0.9=C0/10k一级反应：-dC/dt=kC积分得C=C0kt/2.303半衰期t1/2=0.693/kt0.9=0.1054/k二级反应：-dC/dt=kC2积分得1/C=1/C0kt半衰期t1/2=1/(C0k)t0.9=1/(9C0k)伪一级反应：当二级反应中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物的浓度时或一种反应物浓度不变时，与一级反应的特征一致。,.,第三节药物的化学降解途径水解反应酯类药物如盐酸普鲁卡因主要途径内酯如硝酸毛果芸香碱酰胺类药物如氯霉素、青霉素氧化反应酚类药物如肾上腺素稀醇类药物如维生素C含碳碳双键的药物如维生素A,D此外还有异构化,聚合,脱羧等反应.,.,第四节影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法一、处方因素的影响及解决方法1.pH值的影响1）pH值对药物水解的影响药物受H+或OH-催化称为专属酸碱催化K=K0+KH+H+KOH-OH-KW=H+OH-其中K速度常数；K0参与反应的水分子的催化速度常数；KH+氢离子催化速度常数；KOH-氢氧根离子催化速度常数；KW水的离子积浓度；,.,酸催化：k=kH+-pH碱催化：k=kOH-+kw+pH以k对pH作图得一直线，称其为pH速度图。pH速度图曲线上的最低点对应的横坐标即为最稳定的pH值，用pHm表示。即药物在此pH值下最稳定，而水解速度常数最小。PHm也可不用画图而用公式计算：当酸碱催化的速度常数相等时的pH就是pHm。pHm=1/2pkW-1/2lg(kOH-/kH+),.,lgk,图12-2pH速度图,.,某些药物的pH-速度图呈S型，如乙酰水杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH速度图有一部分呈S型（如图11-2）。这是因为pH不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。,图12-337C普鲁卡因pH-速度图,.,令RCOOR代表普鲁卡因游离碱，RCOORH+代表质子型普鲁卡因，则水解反应式可写成：,.,故动力学速度方程为：速度=kH+RCOORH+H+kRCOORH+kOH-RCOORH+OH-+kOH-RCOOROH-式中，kH+，kOH-质子型普鲁卡因专属酸催化和碱催化二级速度常数；k质子型普鲁卡因一级速度常数；kOH-普鲁卡因游离碱专属碱催化二级速度常数。,.,根据上述速度方程，在pH2.5以下主要为质子型普鲁卡因的专属酸催化，而在pH5.58.5时，是质子型的碱催化。曲线S型部分是由普鲁卡因去质子作用而形成游离碱的结果。在pH12以上是游离碱的专属碱催化。如果在pH4，则上述动力方程可简化为速度=kRCOORH+可按一级反应处理。在其它pH范围，若用缓冲液控制其pH，也符合一级反应（伪一级反应）。这样对整个曲线作出合理的解释。,.,盐酸普鲁卡因最稳定的pH为3.5左右，据研究本品水溶液t0.9与pH的关系如下表。由此可见，pH对本品稳定性影响极大。盐酸普鲁卡因注射液中国药典（2005年版）规定pH为3.55.0，实际生产一般控制在4.04.5。若pH=8，则37C时的t1/2仅为66.5小时。,.,2)pH对药物氧化的影响：一般药物的氧化作用，也受H+或OH-的催化，这是因为一些反应的氧化-还原电位依赖于pH值，对此可用醌与氢醌的例子说明.根据Nernst方程E=E0+,.,3)pH的调节：pHm是一个重要参数，调pHm值要兼顾稳定性、溶解度、药效等几个方面。尽量不加入其它离子，尽量用与药物同离子的酸、碱。,.,表11-3一些药物的最稳定pH,.,2.广义酸碱催化广义酸：给出质子的物质；广义碱：接受质子的物质。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。应该尽量使用低浓度的缓冲液以降低此种催化作用或用没有催化作用的缓冲系统。,.,3.溶剂溶剂极性对药物水解速度常数的影响用下式表示：k=kkZAZB/k反应速度常数k溶剂趋向于时的速度常数k对给定体系温度一定时为常数ZA、ZB为离子或药物所带电荷溶剂介电常数.若离子A、B荷电相同：降低，则k降低；若离子A、B荷电相反：降低，则k升高解决办法：选择极性适当的溶剂。,.,4.离子强度速度常数与离子强度的关系为：k=k0+1.02ZAZB1/2k0溶液无限稀释（=0）时的速度常数；离子强度；ZA、ZB为药物和离子所带电荷若离子A、B荷电相同：升高，则K升高；若离子A、B荷电相反：升高，则K降低解决办法：控制离子强度。,.,lgk,离子强度对反应速度的影响,根据上式，相同电荷离子之间的反应，如药物离子带负电，并受OH-催化，加入盐使溶液离子强度增加，则分解反应速度增加；如果药物离子带负电，而受H+催化，则离子强度增加，分解反应速度低；如果药物是中性分子，因ZAZB=0，故离子强度增加对分解速度没有影响。,.,5.表面活性剂大部分情况下，表面活性剂可使一些容易水解的药物稳定化，但也有例外。需通过实验，正确选用表面活性剂。,.,6.处方中基质或赋形剂半固体制剂的基质、固体制剂中的辅料（如填充剂、润滑剂、崩解剂等）对药物稳定性影响很大。也是处方设计时应考查的一个方面。应根据具体的问题选择相应的解决办法。,.,30C时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响,.,二、外界因素的影响及解决办法1.温度Arrhenius方程：k=AeE/RT是测定药物稳定性、预测药物有效期的理论依据。一般来说，温度升高，反应速度加快.措施：要制订合理的工艺条件。,.,2.光线光可以激发氧化，加速分解。措施：对光敏感药物（如酚类、含双键药物）在制备、贮存甚至使用过程中应注意避光，采用特殊包装.,.,3.空气中的氧大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素措施：固体可采取真空包装，溶液中或容器中通惰性气体（如CO2、N2）及加抗氧剂等措施延缓降解。,.,3.空气中的氧常用抗氧剂：水溶性抗氧剂：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠（偏酸）；亚硫酸钠（偏碱）;硫代硫酸钠（碱性）；氨基酸抗氧剂（近年来新颖的抗氧剂）；Vc等；油溶性抗氧剂:叔丁基对羟基茴香醚BHA、丁甲苯酚BHT、维生素E、卵磷脂（油脂天然抗氧剂）等；抗氧辅助剂(协同剂):显著增加抗氧效果。如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。,.,4.金属离子微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用。措施：应该选用纯度高的原料与辅料、在制备过程中避免使用金属容器用具、同时可加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸等附加剂。,.,5.湿气和水分湿度与水分对固体药物制剂的稳定性的影响特别重要，水是化学反应的媒介。药物是否易吸湿，取决于其临界相对湿度(CRH)的大小，CRH越高药物越不易吸湿。措施：对于易吸湿的药物制剂可采取控制环境空气的相对湿度、物料干燥的程度和防潮包装提高产品包装的密封性、加入吸湿剂等措施。,.,6.包装材料在制剂制备过程中要进行“装样试验”，认真选择包装材料。玻璃（释放碱性物质，脱落不溶性玻璃碎片）、塑料（透气性、透湿性、吸附性）、橡胶（吸附性）、金属（催化反应）。,.,.,.,三、药物制剂稳定化的其它方法1.制成固体制剂2.制成微囊或包合物3.采用粉末直接压片或包衣工艺4.制成难溶性盐5.制成复合物6.制成前体药物,.,第五节固体药物制剂的稳定性1.固体药物制剂的稳定性一般特点：1)降解速度缓慢；2)系统不均匀性，表里变化不一致，重现性差；3)复杂性。,.,2.固体药物晶型与稳定性的关系：不同晶型的药物，其理化性质如溶解度、熔点、密度、蒸气压、光学和电学性质也就不同，故稳定性出现差异。,.,3.固体药物之间的相互作用：,图11-4.复方乙酰水杨酸片37C加速实验.乙酰水杨酸+非那西丁+可待因;.乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚+可待因+硬脂酸镁.乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚+可待因;.乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚+可待因+滑石粉;,.,4.固体药物分解中的平衡现象：在固体药物分解中温度对反应速度的影响仍可用Arrhenius方程k=Ae-E/RT表示；但固体分解出现平衡现象时用VantHoff方程处理：K=-H/RT+H反应热变化常数K反应平衡常数,.,5.固体药物剂型的化学降解动力学：动力学原理：1）成核作用理论2）液层理论：X=-H/R(1/T-1/Tm)3）局部化学反应原理,.,第六节药物与药品稳定性试验方法稳定性试验的目的：1.考察原料药和药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律；2.为药品生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据；3.确定药品有效期。,.,第六节药物与药品稳定性试验方法稳定性试验包括：影响因素试验（适用原料药考察，用一批原料药）、加速试验和长期试验（适用于原料药与药物制剂的考察，用三批供试品）.,.,一、原料药（一）影响因素试验(强化试验，stresstesting)条件：在比加速试验更激烈的条件下进行。目的：探讨药物的固有稳定性，了解影响其稳定性的因素、降解途径、降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。试验方法：供试品（一批原料药）置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成5mm厚的薄层，疏松原料药摊成10mm厚的薄层，进行以下实验：1.高温试验；2.高湿试验；3.强光照射试验,.,一、原料药（二）加速试验(acceleratedtesting)条件：在超常条件下进行；目的：预测药物的稳定性，为制剂设计、包装、运输、贮存提供必要的资料。试验方法：供试品要求三批，按市售包装，在温度402C，相对湿度75%5%的条件下放置6个月。第1个月、第2个月、第3个月、第6个月末取样一次，按稳定性重点考察项目检测。,.,一、原料药（三）长期试验(long-termtesting)条件：在接近药品的实际贮存条件下进行；目的：为制定药物的有效期提供依据；试验方法：供试品三批，市售包装，在温度252C，相对湿度60%10%的条件下放置。分别于0、3、6、9、12、18、24、36个月取样，按稳定性重点考察项目进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。,.,二、药物制剂（一）加速试验(acceleratedtesting)目的：探讨药物制剂的稳定性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输、贮存提供必要的资料。试验方法：基本试验方案与原料药相同；对结果不合格、乳剂、混悬剂、软膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾制剂在温度302C，相对湿度65%5%的条件下放置6个月。半透性包装的制剂在温度402C，相对湿度20%2%的条件下进行。,.,二、药物制剂（三）长期试验(long-termtesting)条件：在接近药品的实际贮存条件下进行；目的：为制定药品的有效期提供依据；试验方法：供试品三批，市售包装，具体实验方案完全与原料药相同,.,三、稳定性重点考察项目：,.,.,.,五、经典恒温法温度对反应速度的影响可用Arrhenius方程表示：k=AeE/RTA频率因子；E活化能；R气体常数。取对数：k=E/2.303RT+A根据Arrhenius方程可预测药物的有效期经典恒温法。此外还有线性变温法、Q10法、活化能估算法。,.,药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是经典恒温法，根据Arrhenius方程以lgk对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率=-E/（2.303R）,由此可计算出活化能E。若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。,.,实验时，首先设计实验温度与取样时间。计划好后，将样品放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不同时间药物的浓度变化。以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图，以判断反应级数。若以lgC对t作图得一直线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速度常数，然后按前述方法求出活化能和t0.9。,.,要想得到预期的结果，除了精心设计实验外，很重要的问题是对实验数据进行正确的处理。化学动力学参数（如反应级数、k、E、t1/2）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法比较准确、合理，故近来在稳定性的研究中广泛应用。下面介绍线性回归法。例如某药物制剂，在40、50、60、70四个温度下进行加速实验，测得各个时间的浓度，确定为一级反应，用线性回归法求出各温度的速度常数，结果见下表：,.,表11-1动力学数据表,.,将上述数据（lgk对1/T）进行一元线性回归，得回归方程：lgk=-4765.98/T+10.64E=-(4765.98)2.3038.314=91309.77(J/mol)=91.31(kJ/mol)求25时的klgk=-4765.98/298+10.64k25=4.43410-6h-1t0.9=年,.,六、固体制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法,（一）固体剂型稳定性实验的特殊要求特殊要求有：由于水分对固体药物稳定性影响较大，每个样品必须测定水分，加速实验过程中也要测定。样品必须密封容器。但为了考察材料的影响，可以用开口容器与密封容器同时进行，以便比较。测定含量和水分的样品，都要分别单次包装。,.,固体剂型要使样品含量尽量均匀，以避免测定结果的分散性。药物颗粒的大小，对结果也有影响，故样品要用一定规格的筛号过筛，并测定其粒度，固体的表面是微粉的重要性质，必要时可用BET方法测定。实验温度不宜过高，以60C以下为宜。判断赋形剂是否影响药物稳定性。,.,（二）热分析法在研究固体药物稳定性中的应用热分析法以差示热分析法(DifferentialThermalAnalysis,DTA)和差示扫描量热法(DifferentialScanningCalorimetry,DSC)为常用。DTA是在程序控制温度下，测量试样与参比物之温差随温度而变化的一种技术。DSC是指在过程控制温度下测量输入到参比物和样品的能量随温度变化的一种分析方法。,.,DTA:试样发生某些物理或化学变化时，将放热或吸热，使试样温度暂时升高或降低，故在DTA曲线上产生放热峰或吸热峰，两组分混合后，其混合后的DTA曲线与单个组分的DTA曲线进行比较，就能判断是否有相互作用发生，如有相互作用，则混合物的DTA曲线与药物、赋形剂本身原来的DTA曲线不同，可能出现一个或几个吸热峰或放热峰或药物原来的峰形消失、改变、位移。通常放热峰说明发生了分解、离解、氧化等化学反应。熔解、升华、蒸发、失去结晶水等相变过程出现吸热峰。,.,.,DSC与DTA的原理基本相似。DSC是指在过程控制温度下测量输入到参比物和样品的能量随温度变化的一种分析方法。它比DTA反应灵敏、重现性好、分辨率高而较准确。苯唑青霉素钠口服有效，可制成胶囊剂。用DSC研究了苯唑青霉素钠与一些常用赋形剂的配伍变化，实验表明本品不能与硬脂酸和硬脂酸镁配伍，玉米淀粉、滑石粉等