泛耐药鲍曼不动感染流行及治疗

浙江大学医学院附属邵逸夫医院,不动杆菌感染流行及治疗,浙江大学医学院附属邵逸夫医院感染科 俞云松,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,通用定义：对三种以上不同类别的抗菌药物耐药的细菌,多重耐药菌（MDR）：不同菌种 定义不完全一致,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,多重耐药菌（Multidrug-resistance)：,对以下3类抗菌药物耐药抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢吡肟）抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素（亚胺培南、美罗培南）含有内酰胺酶抑制剂的复合制剂氟喹诺酮类氨基糖苷类,针对主要非发酵菌,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,XDR vs XDR,Matthew E. Falagas, et al. CID 2008:46(1): 1121-1122,David L. Paterson, et al. CID 2007:45 (1) :1179-1181,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,MDR-PDR-XDR,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,MDR XDR PDR,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,Matthew E. Falagas, et al. CID 2008:46(1): 1121-1122,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,David L. Paterson, et al. CID 2007:45 (1) :1179-1181,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,Antipseudomonal penicillinsCephalosporinsCarbapenemsMonobactamsQuinolonesAminoglycosides Polymyxins,XDR,P. aeruginosa,A. baumannii,Antipseudomonal penicillinsCephalosporinsCarbapenemsMonobactamsQuinolonesAminoglycosides PolymyxinsSulbactamTetracyclineTigecycline,Matthew E. Falagas, et al. JMM, 2006, 55, 16191629,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,Etymology,Acinetobacter is a compound word from scientific Greek, meaning “nonmotile rod”.The first element acineto- is an unusual transliteration of the Greek -; the usual romanization in English is akineto-, as in akinetic.,/wiki/Acinetobacter,Clin Microbiol Rev 2008; 21: 538-82.,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,The History of the Genus Acinetobacter,Long and Complicated History,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,不动杆菌是不发酵糖的革兰阴性球杆菌至少可分29个基因组其中至少17个已命名： 鲍曼不动杆菌（A baumanii） 醋酸钙不动杆菌（A calcoacelicus） 溶血性不动杆菌（A haemolyticus） 约翰逊不动杆菌（A johnonii） 洛菲不动杆菌（A lwoffii） 琼氏不动杆菌（A junii） 耐放射性不动杆菌（A radioresistens）,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、未命名的基因种3、13TU表型十分接近，所以把它们统称为鲍曼复合醋酸钙不动杆菌。 临床标本中分离到的不动杆菌绝大数为鲍曼不动杆菌，其它菌种引起的感染比较少见。 鉴定鲍曼不动杆菌： 16sRNA, 23sRNA, 51-like-OXA,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,Amplified Fragment LengthPolymorphism (AFLP),Genotypic methods for Acinetobacter species identification,Amplified 16S ribosomalDNA (rDNA) restriction analysis (ARDRA),Nat Rev Microbiol 2007; 5: 939-51.,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,Current Taxonomy,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,Current Taxonomy,Putative species with provisional designations,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,The colonization of human skin and mucousmembranes with Acinetobacter species,Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999; 18: 179-83,J Clin Microbiol 1997; 35: 2819-25.,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,Early reports of Acinetobacter infection,JAMA 1972; 219: 1044-7.Clin Infect Dis 2006;43:383-4.N Engl J Med 2008; 358: 1271-81.,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,Acinetobacter Infections: 19871996,Yearly incidence density of Acinetobacter infections,Incidence density of Acinetobacterinfections, by region,Clin Infect Dis 1999; 29: 1133-7.,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,The Iraqibacter (2002- ),/,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,鲍曼不动杆菌占ICU院内获得性肺炎病原菌的比例及对常用抗菌药物的耐药率,Clin Infect Dis 2005: 41: 848-854,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,Percentage of bacterial isolates associated with nosocomial infection (NNIS),In 1975,In 2003,Clin Infect Dis 2005; 41: 848-54.,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,Incidence of Pathogens Isolated from Patients Hospitalized with PneumoniaAcinetobacter spp. ranks fifth.,Clin Infect Dis 2010; 51 Suppl 1: S81-7.,SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (2003-2008),浙江大学医学院附属邵逸夫医院,The clinical impact of hospital acquired Acinetobacter infection is variable,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,Acinetobacter as Nosocomial Pathogen,Mostly in ICU: mechanical ventilation, catheterVentilator-associated pneumoniaSkin and soft-tissue infectionsWound infectionsUrinary tract infectionsSecondary meningitisBlood-stream infections,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,94-04年 NPRS监测不动杆菌占革兰阴性菌比例,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,05-09年 CHINET监测不动杆菌占革兰阴性菌比例,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,1994-2004年鲍曼不动杆菌的敏感率(1874株),敏感率(%),年份,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,不动杆菌耐药性（CHINET数据）,%,year,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,2009年11家医院1900株不动杆菌属(鲍曼不动86.1%)细菌的耐药率（%）(CHINET数据）,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,SAM TZP MNO CPS COL SXT GEN CTX CAZ IPM MEN AMKATM CIP PIP FEP,P.R. Rhomberg, R.N. Jones / Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 65 (2009) 414426,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,Factors leading to the emergence and transmission of MDRAB,Lisa L, et al. CID 2008, 46:1254-1263.,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,MDR-AB全球流行,从西班牙到挪威，出现了令人担忧的多重耐药鲍曼不动杆菌“入侵”现象 在驻阿富汗和伊拉克美军和英军的外伤士兵中流行，造成严重的公共卫生问题,/,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,伊拉克美军带回的鲍曼不动杆菌在美国流行,http:/www.leishmaniasis.us/Mapping.html,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,3个克隆在英国全国广泛流行,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,6个主要克隆在6省市19家医院播散(342株）,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,Clonal spread between different cities,6 Pulse-clone spread in 19 hospitals of China Mainland,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,3个主要克隆在我国分布广泛,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,Multilocus Sequence Typing,PCR扩增管家基因内部长约450bp的片段,DNA,PCR产物双向测序,与数据库中已有序列Blast，确定每个管家基因的等位基因号,根据一组等位基因号的组合，确定该菌株的序列型（Sequence type，ST）,细菌群体结构分析进化研究,分子流行病学研究,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,Diagram of clone complex 22 defined by eBURST,ST6：欧洲克隆，多重耐药株，在比利时、法国、德国、希腊、 波兰、葡萄牙、西班牙、捷克及土耳其流行。ST4、ST53：意大利，多重耐药株 ST33：葡萄牙，产OXA-40菌株ST22：截至2009年，已有中国、中国香港、韩国、意大利报道ST22型 鲍曼不动杆菌,/abaumannii/,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,CC22和欧洲克隆II具有同源相似性,J Antimicrob Chemother,2010; 65(4): 644-650,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,Worldwide spread of MDRAB CC92 (CC22),浙江大学医学院附属邵逸夫医院,Infect Control Hosp Epidemiol 2010; 31(5):528-531,美国医护安全监测网（NHSN）：多重耐药G-菌致病因素,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,Reservoirs, Sources, and Transmission Patterns for Acinetobacter in Health Care Facilities,NEJM 2008, 358:1271-81,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,Measures aiming to control patient-to-patient cross-transmission,Lancet Infect Dis 2008; 8: 751-62.,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,鲍曼不动杆菌耐药机制,L. Silvia Munoz-Price 358:1271-81.,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,多重耐药鲍曼不动杆菌,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,醋酸钙不动杆菌对头孢菌素的通透性比铜绿假单胞菌低2-7倍；碳青霉烯类、头孢菌素类抗生素在其外膜脂质中的扩散速率仅为大肠埃希菌的1-3；鲍曼不动杆菌极可能有类似的特性,细胞膜天然的低通透性,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,OMPs(22、22.5、29、33、35、36、37、43、44、47KD）,,Anton Y. Peleg, et al. CMR. 2008, 21:538582.,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,鲍曼不动杆菌A类酶,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,OXA-23是我国CRAB最主要的碳青霉烯酶,Zhou H, et al. JCM. 2007, 45:4054-4057,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,ZP6(CC22) blaOXA-23周围结构,Tn2009 定位于染色体,pilin FimA,A. baumanii ACICU,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,OXA型碳青霉烯酶的作用,合理的3个解释：ISAba1提供的强启动子介导的高表达CHDLs位于细菌胞浆时活性最高CHDLs复合体活性比单体活性明显高，细菌胞内发挥作用的主要为酶的复合体，而复合体在体外不稳定,CHDLs体外对碳青霉烯类抗生素的分解能力是MBLs的1001000分之一,Walther-Rasmussen et al. JAC 2006; 57: 373-83Brown S et al. JAC 2006; 57: 1-3,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,16S rRNA甲基化酶,4,6-disubstituted DOS，including almost all clinical used aminoglycoside,一旦产酶, MIC 1024mg/L,George M. et al. CID, 2007, 45:88-94,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,armAso widely in China17 of 19 hospitals,在我国鲍曼不动杆菌，特别是CRAB中广泛分布,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,qnrA,阿及利亚鲍曼不动杆菌中发现qnrA基因其他质粒介导喹诺酮耐药基因尚未在不动杆菌中报道 (qepA, aac(6)-ib-cr)?,Touati A. et al. DMID, 2008,60:287-90,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,鲍 曼 不 动 杆 菌 比 较 基 因 组 学,A. baumannii SDF: full susceptibility,A. baumannii AYE: MDRAB European clone ,AbaR 86-Kb45个耐药基因,同源相似区域20-Kb无耐药基因,PLoS Genet 2006; 2: e7,ATPase ORF可能的整合热点区域,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,不动杆菌的致病机制,不动杆菌感染的致病机制不甚清楚，毒力因子不多尚未发现不动杆菌能分泌毒素或细胞溶解素通过鲍曼与环境分离的A. baylyi比较基因组学研究发现菌毛、群体感应系统、IV分泌系统、铁摄取和代谢、脂多糖等构成了鲍曼的毒力组,IJAA. 35 (2010) 219226,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,R,No S,How to treat infections caused by MDR 、PDR 、XDR A. baumannii,Sulbactam combinationsColistintigecycline,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,-内酰胺酶抑制剂抗菌活性,一般来说，抑制物不灭活PBPs，因此其本身抗菌活性可忽略不计，但是以下情况例外:Sulbactam：拟杆菌属、不动菌属、淋病奈瑟菌 (Binding to PBP2)Clavulanate：流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌Tazobactam：伯氏疏螺旋体,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,非发酵菌,铜绿假单胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮鲍曼不动杆菌：主要抗菌作用成份舒巴坦嗜麦芽窄食单胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮伯克霍尔德菌属：主要抗菌作用成份头孢哌酮,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,F. D. Wang et al. International Journal of Antimicrobial Agents 23 (2004) 590595,舒巴坦联合制剂对革兰阴性杆菌活性研究,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,FASS RJ, et al. Antimicrobial agents and chemotherapy 1990; 34(11): 2256-2259.,舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性,按照舒巴坦计算MIC分布,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,Time Above MIC Predicts -lactam Efficacy,Bacteriostatic and bactericidal activity of -lactams depend on duration of time that free drug levels exceed MIC1Carbapenems have shortest % time MIC requirement compared to penicillins and cephalosporins1,1. Drusano GL. Nat Rev Microbiol. 2004;2:289-300.,*3 log reduction in colony-forming units.,MIC = minimum inhibitory concentration,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,如果CRAB治疗选舒普深,你认为舒普深的量应该是多少？ A：3.0 Q12H（舒巴坦1.0 Q12H） B：3.0 Q8H （舒巴坦1.0 Q8H） C：3.0 Q6H （舒巴坦1.0 Q6H） D：3.0 Q4H （舒巴坦1.0 Q4H）,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,PK/PD参数模拟(sulbactam 1.0g),MIC值（8ug/ML）,头孢哌酮/舒巴坦协同和相加作用,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,CRAB治疗-含舒巴坦制剂,对不动杆菌具有固有的抗菌活性.根据体外药敏实验结果选择用药.降低感染死亡率.国外报道对于严重感染者,舒巴坦的推荐剂量为6g/d,甚至在12g/d时仍有较好的安全性,但在治疗效果上与9g/d组并无统计学差异.,Clin Microbiol Rev 2008: 21: 538-582.Lancet Infect Dis 2008: 8: 751-762.Scand J Infect Dis 2007: 39: 38-43.,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,High-dose ampicillin-sulbactam for MDRAB VAP,Scand J Infect Dis 2007: 39: 38-43.,0.785,0.303,0.580,0.568,0.936,p value,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,术后第二周,患者，女性，于2010-5-11在行桥小脑角肿瘤切除术。术后患者出现鼻孔流液，考虑脑脊液鼻漏可能，于5月16日行腰大池持续引流。术后体温一直正常。2010-5-20开始发热，体温39度，头痛明显。,舒普深 3.0g Q6H,CSF：WBC 2000，N 97.5%,鲍曼,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,脑脊液常规、生化及培养,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,脑脊液培养结果,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,Origin,Paenibacillus (Bacillus) polymyxa,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,Antimicrobial action,Diagramdepicting putative antimicrobial action of PMB on Gram-negative bacterial outer membrane.,Polymyxins +,Mg +Ca +,displace,LPS ,electrostatic,hydrophobic,binding,self-promoted uptake mechanism,J. Med. Chem. 2010, 53, 18981916,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,Spectrum of Activity,polymyxin B and colistin: Escherichia coli, Klebsiella spp.,Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp., Pasteurella spp., Haemophilus spp.,Toxicity,Activity,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,Jian Li, Roger L Nation, John D Turnidge, et al. Lancet Infect Dis 2006; 6:589601,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,Colistin,Good outcome to MDR AB infection，including: bacteremia、pneumonia、urinary tract infection、wound infection、 meningitis,Only 10.8 CRAB were resistant to colistin in China Mainland,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,Population analysis profiles of A. baumannii,Both the reference strain and the clinical isolate had an MIC of 1.0g/ml.,Resistant subpopulations,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2006, p. 29462950,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,A case: PDRAB meningitis,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,In vitro activity of tigecycline against Acinetobacter spp. (2004-2008),Diagn Microbiol Infect Dis 2010; 68: 73-9.,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,Tigecycline Susceptibility Testing in Isolates of Acinetobacte from a U.S. Military Hospital,Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 2693-5.,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,Preventing Acinetobacter Transmission in the ICUGeneral Measures,Hand hygieneUse of alcohol-based hand sanitizersContact precautions Gowns/glovesDedicate non-critical devices to patient roomEnvironmental decontaminationPrudent use of antibioticsAvoidance of transfer of patients to Burn Unit from other ICUs,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,Preventing Acinetobacter Transmission in the ICUOutbreak Interventions,Hand culturesSurveillance culturesEnvironmental cultures following terminal disinfection to document cleaning efficacyCohortingAsk laboratory to save all isolates for molecular typingHealthcare worker educationIf transmission continues despite above interventions, closure of unit to new admissions,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,CRAB的联合治疗,AAC, 2007，51,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,社区获得性不动杆菌感染,PubMed 6项回顾性研究：3项台湾、1项香港、2项澳大利亚80例患者，51例CAP、29例血流感染56%