重庆抗菌药物管理及合理应用

吕晓菊教授,川大华西医院感染病中心医疗主任 博士、主任医师、博导卫生部合理用药专委会 抗菌药物分会委员中华医学会感染病分会 细菌与真菌病学组 委员中国药学会抗生素专委会委员、临床药理学专委会 委员国家基本药物目录制定专家库成员四川省感染病分会常委、省感染病医师协会常委美国微生物学会(ASM)会员中国抗生素杂志 编委中国感染与化疗杂志编委中国临床药理学杂志编委中国真菌学杂志编委中华医学杂志英文版编审专家 国家自然科学基金、国家新药、卫生部重大项目评审专家,,抗菌药物管理及合理应用,吕晓菊,In 1929 Fleming said:,The time may come when penicillin can be bought by anyone in the shops. Then there is the danger that the ignorant man may easily under-dose himself and by exposing his microbes to non-lethal quantities of the drug make them resistant.,非人类使用兽医或食用动物生产中抗微生物药物的使用,牛 (牛肉，奶制品，犊牛肉)猪鸡 (肉类，蛋类，种鸡)火鸡鱼鸭，鹅，绵羊，山羊，肉用马，兔，龙虾，小虾，蜜蜂等等,合理用药 目标, Safety 安全 Efficacy 有效 Economic 经济 Convenience 方便,抗菌药物合理应用-行政管理层面,1.了解有关法律 法规 规章 2. 依法执业 资格证 执业证3. 获取抗菌药物处方权 考核合格,4. 熟悉分级管理权限 非限制使用 限制使用 特殊使用5.重视病原学诊断 送检率 耐药率 6. 违规处理 取消抗菌药物处方权 吊销执业证书 追究刑事责任,WHO 总干事 陈冯富珍,卫生部副部长 马晓伟,执业医师法 药品管理法 抗菌药物临床应用指导原则 抗菌药物临床应用管理办法？ 处方管理办法 医疗机构药事管理规定 医院处方点评管理办法 中国国家处方集 国家基本药物目录 国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录 产NDM-1泛耐药肠杆菌科细菌感染诊疗指南（试行版） 各类专业指南,相关法律法规技术规范,卫生部医政司 2011年4月6日 全国合理 用药专家委员会抗菌药物专业组成立,抗菌药物合理使用与管理 专项治理活动 处方点评 不合格公示 吊销执照 飞行检查 抽查 二 三级医院 医院排名 院长被谈话 三甲医院先行，再带动其他医院 全国 目标要求 门诊病人抗菌药物比例 21%-22% 20% 住院病人抗菌药物比例 70% 60% DDD 降低 80 40 病原菌送检率 ？ 30% 预防用抗菌药物合格率 ？ 90%,1,2,3,4,医疗使用监测资料结果,20052009年，卫生部“两网”监测结果 “抗菌药物临床监测网”、“细菌耐药临床监测网” 我国174家三级甲等医院使用了154种抗菌药物，远远超过国际相关指标 抗生素使用强度高达80.1DDD，是世界平均强度的2倍多 抗菌药物联合使用率达37%50%，高于国外水平1倍,华西医院 一线 抗菌药物 初级职称及以上医生 门诊可用,二线 抗菌药物 中级职称及以上医生 门诊可用,我院三线药物类别 会诊后使用,糖肽类 B内酰胺类 碳青霉烯类 四代头孢 复合制剂抗真菌药 多烯类 三唑类,抗菌药物应用管理办法,第二十五条 紧急情况下， 医师可以越级使用抗菌药物， 但仅限于1天用量。第二十六条 医疗机构应当严格控制门诊患者静脉输注使用抗菌药物比例。,取消抗菌药物处方权,医师出现下列情形之一的，医疗机构应当取消其抗菌药物处方权 （一） 抗菌药物培训考核不合格；（二）不按照规定开具处方，造成严重后果的；（三）不按照规定使用药品，造成严重后果的；（四） 因开具抗菌药物处方牟取私利的；,值得重视,处方权限病原菌培养送检率 C. 处方与感染诊断匹配 甲型H1N1流感 用伏立康唑D. 处方与社保要求匹配 去甲万古 万古 限MRS感染 伏立康唑 限重症真菌感染 C. 病历记录体现 抗菌药物选用及更换理由 经验治疗 目标治疗,卫生部2011年专项治理活动,抗菌药物合理使用 2011年8月督导 2011年9月督导 2011年11月督导,谋院整改效果,某院整改效果,抗菌药物合理应用-专业技术层面,1.熟悉抗菌药物及处方集 特性、PK/PD、毒副作用2.确定是否病原菌感染3.熟悉常见感染及其病原体 感染部位、病原特点、经验治疗4.重视病原学诊断 确诊依据 可行 可靠 目标治疗,5.关注病原菌耐药性 天然耐药 获得耐药6.基于生理、病理、免疫等选药 选对药物7.给药方案、剂量、疗程适当 用对药物8.加强综合治疗 处理感染灶 控制基础疾病 营养免疫支持 微生态平衡,1. 熟悉抗菌药物及处方集,1. 质量是关键 药品管理法 2. 种类 分级管理 3. 药动学/药效学特性 4. 适应证 5. 不良反应：毒性反应 药物相互作用 变态反应 二重感染,药物种类 作用机理 抗菌活力-内酰胺类 抑制菌细胞壁后期合成 繁殖期杀菌剂糖肽类 中期合成 同上 磷霉素类 早期合成 同上氨基糖苷类 抑制细菌蛋白质合成 静止期杀菌剂大环内酯类 同上 快效抑菌剂四环素类 同上 快效抑菌剂林可霉素类 同上 抑菌剂氯霉素类 同上 广谱抑菌剂恶唑烷酮类 同上 低-抑，高-杀利福霉素类 抑制细菌RNA合成 静止期杀菌剂喹诺酮类 DNA同上 静止期杀菌剂硝基咪唑类 同上 磺胺类 抑制叶酸、DNA合成 静止期抑菌剂多粘菌素类 损害细胞膜 慢效杀菌剂环酯肽类 损害细胞膜 快效杀菌剂,PK/PD特性,时间依赖性 浓度依赖性抗菌活性 血浓度 MIC 血浓度 2-10 MIC TMIC 40% AUC/MIC 30 ; 125 Cmax/MIC用药次数 3-4次 1-2次代表种类 -lactam 氨基糖苷类 万古霉素 氟喹诺酮类 阿奇霉素,熟悉抗菌药物 药物相互作用, 支原体 衣原体 立克次体 G+菌 G-菌 分枝杆菌 螺旋体 放线菌,2.确定是否病原菌感染, 念珠菌 曲霉 毛霉 隐球菌 卡氏肺孢菌 青霉菌 其他,细 菌,真 菌,甲类传染病（2）：细菌- 鼠疫、霍乱 乙类传染病（27） 病毒-传染性非典型肺炎、艾滋病、病毒性肝炎、脊髓灰质炎、人感染高致病性禽流感、A/H1N1、麻疹、流行性出血热、狂犬病、流行性乙型脑炎、登革热 细菌- 炭疽、肺结核、白喉、猩红热、新生儿破伤风、流行性脑脊髓膜炎、伤寒和副伤寒、细菌性痢疾、百日咳、布鲁菌病、淋病、梅毒、钩端螺旋体病 寄生虫-阿米巴性痢疾、血吸虫病、疟疾。丙类传染病（10） 病毒手足口病、流行性感冒、流行性腮腺炎、风疹、急性出血性结膜炎 细菌- 麻风病、感染性腹泻病（除外霍乱、细菌性和阿米巴性痢疾、伤寒和副伤寒） 、流行性和地方性斑疹伤寒 寄生虫- 黑热病、包虫病、丝虫病,传染病 39种,呼吸系统感染 急性扁桃体炎 社区肺炎 医院肺炎 消化系统感染 伤寒 细菌性痢疾 肠炎泌尿生殖系统感染 膀胱炎 肾盂肾炎 前列腺炎血流感染 单纯性血流感染 复杂性血流感染感染性心内膜炎 细菌性 真菌性皮肤软组织感染 蜂窝织炎 脓肿中枢神经系统感染 化脑 结脑 隐脑骨关节感染 化脓性关节炎 骨髓炎,普通感染病,A.定性：是否感染感染中毒症状 B.定位：感染部位症状与体征“开放系统、闭合系统” C. 定因：感染病原 经验推测 + 分离培养 常有例外 确诊依据、选药依据,确定是否病原菌感染（续）,经验治疗,目标治疗,病例116岁 女孩 地震伤员昏迷肺部感染用过 头孢夫辛 莫西沙星 哌拉西林/他唑巴坦 泰能+氟康唑 ？,仔细查体推测MRS万古霉素,3. 熟悉常见感染、抗菌范围及模式,预防应用治疗应用 经验治疗 目标治疗,预防性应用内科,0%,5%,10%,15%,20%,Infections, %,Staphylococcus aureus,Coagulase-negative Staphylococcus,Enterococcus spp.,Escherichia coli,Pseudomonas aeruginosa,Enterobacter spp.,Major Pathogens in SSI,NNIS Report. Am J Infect Control. 1996;24:380388.,常见手术预防用抗菌药物表,注：1. 类切口手术常用预防抗菌药物为头孢唑啉或头孢拉定。2. 类切口手术常用预防抗菌药物单次使用剂量：头孢唑啉 1-2g；头孢拉定 1-2g；头孢呋辛 1.5g；头孢曲松 1-2g；甲硝唑 0.5g。3. 对-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素预防葡萄球菌、链球菌感染，可选用氨曲南预防革兰氏阴性杆菌感染。必要时可联合使用。4. 耐甲氧西林葡萄球菌检出率高的医疗机构，如进行人工材料植入手术（如人工心脏瓣膜置换、永久性心脏起搏器置入、人工关节置换等），也可选用万古霉素或去甲万古霉素预防感染。,人类预防使用,清洁切口预防使用 2011年9月督查,我国成人 社区获得性肺炎 抗菌治疗,社区获得性肺炎诊断和治疗指南中华医学会呼吸病学分会 2006,经验治疗基于病,胆道感染,经验用药 首选 哌拉西林/他唑巴坦 阿莫西林/舒巴坦 替卡西林/克拉维酸 亚胺培南 美罗培南 厄他培南,热病 2008 P-14,经验用药 次选 三代头孢+ 甲硝唑 氨曲南 + 甲硝唑 环丙沙星+ 甲硝唑 莫西沙星,联合引流或手术干预,细菌构成需氧菌 肠杆菌科：68% 肠球菌属：14%厌氧菌 类杆菌属 10% 梭状杆菌 7%真菌 念珠菌 极少见,经验治疗 基于病,注意特殊病原体感染,A. 病毒 EBV-传单B. 结核 肺外结核C. 原虫 黑热病 弓形虫 巴贝虫,人类治疗使用 2011年9月督查,4.重视病原学诊断 可行性？可靠性？,1. 有标本须送检 2. 反复送检 培养3. 培养及药敏结果： 仅供参考4.判定是感染 或是 定植 (不用药)5.读懂培养与药敏报告,经验治疗有效，继续应用，经验治疗无效，据药敏调整,抗菌治疗效果判定,1. 轻中度感染 3-5天 重危感染 2-3天2. 临床症状3. 体征4. 一般检查 功能性常规 炎性指标-CRP PCT 5. 病原菌 清除 未清除 耐药性,读懂细菌与药敏报告,1. 天然耐药 2. 获得耐药 菌种 易产生耐药表型 判读-标志药 葡萄球菌 耐甲氧西林 MRS 苯唑西林 头孢西丁 肠球菌 VRE；高耐氨基糖苷 万古；庆大 链霉素 大肠 肺克 ESBL 噻肟 曲松 他啶 氨曲南3. 困难者 请会诊,5.关注细菌耐药,耐药性模式,交叉耐药（Cross drug resistance CDR） 对作用机制相同的抗菌药物同时耐药 如：氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星耐药多重耐药（Multi-drug resistance，MDR） 对作用机制不同的抗菌药物同时耐药 如：青霉素类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类耐药泛耐药 （ Extremely drug resistance， XDR） 对临床常用药物基本耐药 全耐药 （ Pan drug resistance，PDR） 对现有上市药物基本耐药,Matthew E. Falagas, et al. CID 2008:46(1): 1121-1122,MDR, XDR, PDR 定义 （Falagas）,无细胞壁细菌天然耐药,对作用于细胞壁药物耐药 对氨基糖苷类耐药支原体 大环内酯类 氟喹诺酮类 多西环素衣原体 四环素类 大环内酯类 磺胺类 氟喹诺酮类 利福平立克次体 四环素类 大环内酯类 氟喹诺酮类 氯霉素,革兰阳性菌天然耐药性,氨曲南 多粘菌素类 硝基咪唑类,不选用 无法预防耐药性，但可预防感染,革兰阳性菌天然耐药性,链球菌属 氨基糖苷类 耐药 肠球菌属 苯唑西林、14代 头孢、 头霉素类、林克酰胺类、 氨基糖苷类、四环素类、氯霉素类、 SMZ 耐药,不选用,产单核李斯特菌 14代头孢类、 氨基糖苷类 破伤风梭状杆菌 氨基糖苷类 J-K棒状杆菌 -内酰胺类 艰难梭菌 氨苄西林、林可类、红霉素、四环素 阴道加特纳菌 磺胺嘧啶、多粘菌素类、新霉素耐药,不选用,革兰阳性菌天然耐药性,天然耐药 14代头孢菌素类、大环内酯类、四环素类 有效氨苄西林 2g ivgtt q4h +氨基糖苷类氨苄西林 2g ivgtt q4h + 磺胺美罗培南 2g ivgtt q8h,产单核李斯特菌感染,革兰阴性菌天然耐药性,青霉素G 苯唑西林 双氯西林 氟氯西林 糖肽类 恶唑烷酮类 达托霉素,不选用 无法预防耐药性，但可预防感染,铜绿假单胞菌： 1-2代头孢 厄他培南 法罗培南 替加环素 嗜麦芽窄食单胞菌： 碳青霉烯类,-天然耐药，不选用,革兰阴性菌天然耐药性,“沙门菌属、志贺菌属 天然耐药”, - 氨基糖苷类 - 1- 2代头孢菌素 - 头霉素类 体外可能敏感，但临床治疗无效，不应报敏感,CLSI M100-S16; Table 2A (M2, M7),获得性耐药,主要目标菌 耐药率30%的抗菌药， 及时预警本机构医务人员。2. 主要目标菌 耐药率40%的抗菌药， 应慎重经验用药。3. 主要目标菌 耐药率50%的抗菌药， 应参照药敏结果选药。4. 主要目标菌 耐药率75%的抗菌药， 应暂停该类药的应用， 追踪耐药监测结果，再决定是否恢复其临床应用。,抗菌药物应用管理办法第二十九条,卫生部要求报告的多重耐药菌,对三种以上不同机制的抗菌药物同时耐药的细菌 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA 耐万古霉素肠球菌 VRE 产超广谱酶细菌 ESBL 产金属酶细菌 NDM-1 多重耐药铜绿假单胞菌 MDR-PA 泛耐药不动杆菌 XDR-AB,2009 CHINET 14家医院 MSSA(1755株)与MRSA(2167株)耐药率（%）,MRSA的耐药率MSSA81%、73%的菌株对TMP/SMZ、磷霉素敏感MSSA对内酰胺酶、 TMP/SMZ、磷霉素、利福平和左氧氟沙星的耐药率10%无万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁耐药株,华西医院2010年 大肠埃希菌耐药率 (1401株),阴沟肠杆菌耐药率 (572株),氨苄西林,哌拉西林,阿莫西林克拉维酸,哌拉西林他唑巴坦,头孢他啶,头孢噻肟,头孢吡肟,头孢西丁,氨曲南,亚胺培南,阿米卡星,庆大霉素,环丙沙星,复方新诺明,不含ICU,CLSI标准： 用苯唑西林筛查 10 mm MRSA 17 mm MR CoNS 用头孢西丁筛查 19 mm MRSA 20 mm MSSA 凡MRS菌: 不管其 MIC值或抑菌环大小如何，均应报告 该细菌对目前所有-内酰胺类耐药，免误导临床。,Methicillin Resistant Staphylococci， MRS的确定,CASE 2,女性 21岁 发热、贫血1月余 2008年3月11日入院 风心病二尖瓣换瓣术后1年 院外用多种抗菌药物(青霉素、克林霉素、唑林等) 我院血培养示金葡菌（苯唑西林耐药-MRSA）人工瓣膜赘生物 用去甲万古霉素3周后出院，继续用药至2月疗程 随访情况良好,-内酰胺酶,金属碳青霉烯酶：活性部位需要有锌离子结合，包括：NDM-1、IMP、VIM、GIM、SIM、SPM等型别。,非金属碳青霉烯酶：活性部位不需要金属离子存在，包括OXA (D类)、KPC（C类）代表酶。,产ESBL 菌感染的治疗,可用碳青霉烯类加酶抑制剂复方头霉素类磷霉素类,Wong-Beringer A. Pharmacotherapy. 2001;21:583-592.,禁用头孢菌素类氨曲南,慎用氨基糖苷类氟喹诺酮类,陈科帆， 冯秀娟，吕晓菊 等 中国抗生素杂志2011 待发表,CASE 3 男性 58岁,产NDM-1酶菌感染的治疗,轻中度感染： 氨基糖苷类 、氟喹诺酮类、磷霉素类 单用或联合 无效者 选替加环素、多粘菌素B 或（E）重度感染 据体外药敏及疗效及时调整 替加环素 联合多粘菌素 磷霉素类 氨基糖苷类 碳青霉烯类 联合多粘菌素 氨基糖苷类 氟喹诺酮类,1.多处刀砍伤2.肺部感染 10月10日痰MDR不动杆菌3.化脓性颅内感染 10月13日 CSF 有核细胞20000 x 106/L,多核99% 蛋白2.9 G/L 糖0.08mM/L 氯化物 107.5mM/L 培养MDR不动杆菌 舒普深+可乐必妥+米诺环素4. 菌群失调性肠炎 制霉菌素 100MU Tid 3d 无效 去甲万古霉素 0.1qid 7d 痊愈,病例4 男性 61岁,老人感染特点,易发生细菌感染常见肺炎、尿感、胆道感染、败血症常见菌:G-杆、金葡、肺球、肠球、真菌,老人抗菌药药理,肾功减退，半减期长，血浓度高肝解毒功能降低组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌水量减少，药物在脂肪中浓度高白蛋白减少，游离药物多,老人抗菌治疗,宜用杀菌剂 避免肾毒性药物肝肾清除减退剂量宜低、分次给药不良反应多，且不易发现注意全身状态心功能、水盐平衡有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时),6.基于生理、病理、免疫等选药 选对药, B类药 个别C类药血容积大，肾血流量大，分布容积大剂量宜增，对药物毒性敏感药物通过胎盘，影响胎儿,孕妇抗菌药药理,药物可自乳汁分泌，无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿潜在的影响，并可能出现不良反应哺乳期应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳乳汁中含量较高喹诺酮、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺、甲氧苄啶、甲硝唑、异菸肼、乳汁含量较低青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类,哺乳期患者抗菌药物的应用,抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类 A B C D X,FDA分类 抗微生物药,A. 在孕妇中研究证实无危险性,B. 动物无危险性，人类资料不足 或动物有毒性， 人类无危险性,青霉素类头孢菌素类青霉抑制剂氨曲南美罗培南厄他培南,红霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素,呋喃妥因甲硝唑乙胺丁醇利福布丁两性霉素B特比奈芬,C. 动物研究显示毒性，人体研究 资料不充分，但用药时可能患 者的受益大于危险性,亚胺培南万古霉素利奈唑胺克拉霉素,氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶,氯霉素磺胺药氟喹诺酮,异烟肼利福平吡嗪酰胺乙胺嘧啶,D. 已证实对人类有危险性，但仍 可能受益多,氨基糖苷类 四环素类,X. 对人类致畸，危险性大于受益 奎宁 乙酰异烟胺 利巴韦林,无品种, 孕妇 可选B类药 个别C类药 哺乳期用任何抗菌药物均宜暂停哺乳,小儿抗菌药药理,药物酶系不成熟，血浓度偏高肾发育不全，药物排泄减少胞外溶液量大，药物消除慢与血浆蛋白结合松，游离药物多,小儿抗菌治疗, 避免应用毒性明显的药物 氨基糖苷、喹诺酮类、四环素类 多粘菌素类、磺胺类、呋喃类 剂量宜低 避免肌注,特殊年龄要求 新生儿及婴幼儿 忌用氯霉素 1月新生儿 禁用呋喃妥因 3岁以下 禁用奥硝唑 6岁以下 禁用氨基糖苷类 7岁以下 禁用四环素 12岁以下 禁用替硝唑 18岁以下 禁用氟喹诺酮类 妊娠哺乳期妇女禁用氨基糖苷、氟喹诺酮、四环素 救命需用，知情同意 !,肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全,肝功严重不全：将肝排泄抗生素减量50 换用以肾脏失活或者排泄为主的药物肾 功 不 全：CCr 40-69ml/min-减少肾排泄药物剂量50，间隔不变 CCr 10-40ml/min-减少肾排泄药物剂量50，双倍间隔 换用肝脏失活或者排泄的药物联 合 不 全：无合适建议。平衡两者病变的程度选药,注意:老年人血肌酐正常不代表肾功能正常！,免疫功能低下者感染,1. 粒细胞缺乏患者2. 器官移植患者3. 肿瘤患者4. AIDS5. 其他：糖尿病 肝硬化 自身免疫病 等等,免疫功能低下者感染，应予杀菌剂！,7. 给药方案、剂量、疗程适当 用对药,能口服控制，不肌注或静滴，不主张静推掌握联合用药指征： 如 亚胺培南 + 甲硝唑 X 如 急性扁桃体炎 头孢孟多 + 阿米卡星+克拉霉素X 序贯治疗 = 先静脉滴注 后口服降阶梯治疗=先广谱强效 后窄谱适效,E. 给药 时间依赖性 青霉素 q4h q6h 次数 浓度依赖性 莫西沙星 qd F. 剂量 超