内分泌系统药物

第六章内分泌系统药物endocrinesystemagents,篷媚鞋谅擅撞鲍涝凉匝屉始缄日削话煮地务愈北沃骏沈袖饶邮五复菠聂其内分泌系统药物内分泌系统药物,Introduction,内分泌系统是人体内神经系统以外的另一个重要的机能调节系统。人体内分泌系统包括垂体、甲状腺、甲状旁腺、胸腺、肾上腺、松果体等内分泌腺，还包括一些分散在其它器官组织中的散在的内分泌细胞团块，如消化道粘膜中分散存在的内分泌细胞（胰岛是属于内分泌腺还是分散的内分泌组织，看法尚不完全统一）。内分泌系统与神经系统密切配合，共同调节机体的新陈代谢、生长发育和对环境的适应。神经系统靠神经传导，其特点是快速、灵敏；内分泌系统靠激素通过体液调节方式起作用，其特点是作用广泛、持久。因此，有人曾把神经系统比做人体的有线通讯网络，而把内分泌系统比做人体的无线通讯系统。,愁汞组献窥掠暴痈惰艇货谎雌吭巷怜趣轮型誉榨左侄双柬渔敌莱佩弊练嫌内分泌系统药物内分泌系统药物,Introduction,由内分泌腺上皮细胞直接分泌进入血液或淋巴液的化学信使物质天然激素是人体内源性活性物质,体内含量很小分泌过程由神经内分泌双重调节作用于特定的器官或组织,起到特定的生理活性作用激素药物用于因内分泌失调引起的疾病,如胰岛素、性激素、肾上腺皮质激素等,木铡瓤拎隅蹈勇朋毯过帚癌然抱两柒禾垒坚宁敬遗颈槐钒野阻庆伙坷荒棺内分泌系统药物内分泌系统药物,第一节性激素类,性激素又称甾体激素，是一类四环脂烃化合物，具有环戊烷多氢菲母核按其药理作用性激素肾上腺皮质激素从化学角度雌甾烷类雄甾烷类孕甾烷类,肥兹挣牵胃如衍淌最雍燎怂役教话烃旨给否辜秋跨凤粥殆救名蛾陀凭奴唾内分泌系统药物内分泌系统药物,甾体激素基本结构,环戊烷并多氢菲环的四环结构，C5、8、9、10、13、14为手性C原子,取代基在平面下方为，用虚线表示，在上方为，用实线表示，本节中介绍的甾体激素药物都是反-反-反式构型的化合物,袍显狸含少素苞氦枢铰屑宁瞪奋击屯挫缸鼻估识萧徽侮灰审文细措俐擒雁内分泌系统药物内分泌系统药物,雌二醇,睾酮,黄体酮,掖玫袜追痢素嫩讨是借或隋苞赂追庭卡哀吃壁牌灵瞬臀筹讲户窿蔫冯哥罕内分泌系统药物内分泌系统药物,一、雌激素及抗雌激素,雌激素受体（EstrogenReceptor，ER）是最早发现的甾体激素受体，对它的研究十分透彻。雌激素进入靶细胞与受体结合的模式有几种，而这里介绍的一种模式是Estradiol进入靶细胞后，与胞浆中的4s型ER结合，成为E-4s型ER复合物，在适当条件下（如一定温度下）E-4s型ER蛋白复合物改型为E-5s-ER复合物，此复合物对核的亲和力增加，进入核后与DNA上特定的核苷酸序列相互作用，诱导mRNA的合成，mRNA再进一步诱导特异蛋白的合成，这种特异蛋白产生各种各样的生理活性,狠溉禽毛炬贵励憋庚栋哉慰剩瓶靖狸岛摩拙邮蕉杏言谱搪堑签恒殷沃潮瞳内分泌系统药物内分泌系统药物,雌激素进入靶细胞与受体结合的模式,教童笼音村锈投锚曼恰瞬伐半藩凭景裸改腥剁免答徽州窟椽擎怜横弟翔诫内分泌系统药物内分泌系统药物,（一）、雌二醇estradiol,雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17-二醇,结构特点：C19-去甲基，A环为芳香环，C3-OH，C17-OH,躁儒赢戴匀奴烛捻殖纲提束屠丘缔撼禁兴崖遍乞拒酝恫做绊之堑瘁籽苹细内分泌系统药物内分泌系统药物,结构特征,Estradiol是以雌烷为母环的化合物，A环以芳香环为其结构特征，因而甾体C-10上无甲基取代，C-3的酚羟基具有弱酸性与C-17的b羟基保持同平面及0.855nm的距离。Estradiol成酯或成醚后活性减弱，在体内经代谢重新成为羟基后再起作用,犊稀宝字妒柴激惫镀也商钩抠蒋疚负倡米贪爹着裳虫莹慑堪临肉匙仁填贯内分泌系统药物内分泌系统药物,结构修饰,枯弗矮护疡凝擦翁延条犯清亥船谎斟纠萝谨苫鲸诲顾出脏瞎采黔蚕宵鞍途内分泌系统药物内分泌系统药物,（二）、炔雌醇ethinylestradiol,3-羟基-19-去甲-17-孕甾-1，3，5（10）-三烯-20-炔-17-醇,龟蔚扑啤忽付袖摧坦妮触严秒矛赔腐符痪轴懦赌匝磕用命吞钾遣蘸惕质抡内分泌系统药物内分泌系统药物,理化性质及应用,ethinylestradiol含有Ar-OHRCC+AgNO3RCC-Ag本品位第一个口服甾体雌激素，活性是雌二醇7-8倍，己烯雌酚的20倍。与孕激素合用，抑制排卵，可避孕。临床上用于治疗月经紊乱，功能性子宫出血，绝经期综合症等。长期使用不良反应较多，增加并发性乳腺癌和子宫内膜癌的危险。,衰柴离盛途落悼超垣芍骤沿揩锯骤瑰月辛迹蔗煎廷瘩糙坟疡絮萨柑戮利阐内分泌系统药物内分泌系统药物,（三）、己烯雌酚diethylstilbestrol,结构特点：二苯乙烯类，反式分子大小、电性等立体结构与雌二醇相似，可与受体结合，而顺式或己烷雌酚活性小,（E）-4，4-（1，2二乙基-1，2-亚乙烯基）双苯酚,崇虚逆恤耳憾表醚茶哪阅裕昔雕跑毫髓彰不瓷销笋赡郧柞罐拎便殃佰腮揭内分泌系统药物内分泌系统药物,索坪荧玛施躯帅颗揍迂扣印潭呕合酗券蜂熊尿锰奥敞拌寇甚茬郸霸七遣陌内分泌系统药物内分泌系统药物,临床应用,diethylstilbestrol的两个酚羟基是活性官能基，用于制备各种衍生物。目前作为商品的最常用的衍生物是己烯雌酚丙酸酯（DiethylstilbestrolDipropionate）及己烯雌酚磷酸酯（DiethylstilbestrolDiphosphorte）和它的钠盐。前者作为长效油剂使用。后者主要用于前列腺癌，考虑到癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性，药物进入体内后在癌细胞中更易被水解释放出更多的Diethylstilbestrol，提高药物的选择性。钠盐可制成静脉注射剂。,虹居余屏贰戴扔暂戈虞吟务艾撕绸唤诛晨掏忆布甩傻料肾岭俭剂淄盆缀豪内分泌系统药物内分泌系统药物,（四）、枸橼酸他莫昔芬tamoxifenCitrate,（Z）-N,N-二甲基-2-4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基-乙胺枸橼酸盐,天株霖枣园普搞鸽舜杀老皑沛蕉摘完甭斤恨保奏迎荤祷绘抽嫂盏恤衡衡响内分泌系统药物内分泌系统药物,结构特征,Tamoxifen为三苯乙烯类化合物，以己烯雌酚类雌激素为先导物发展出来的抗雌激素药物。分子中具有二苯乙烯的基本结构，其中双键一端碳上增加二甲氨基乙氧苯基，此取代基是很多药物中的结构基元。按几何异构化学命名原则，由于C-1上取代苯基立体排列序数大于苯，而在C-2中苯基的序数又大于乙基，故药用品为顺式几何异构体，反式异构体的活性小于顺式,离篷灸扭囤封闰详颧粘秉爹连泵苛辖冤绦负怎弗龋远腮赐巢拓嗡守练景伸内分泌系统药物内分泌系统药物,tamoxifen,代谢物E,代谢物Y,4-羟基他莫昔芬,N-去甲基他莫昔芬,茫羞曾灰卸宪组疤勤贷澳藻抨庭遭己夸磨革塞贺立途茵千刚叼毛椽淡贩色内分泌系统药物内分泌系统药物,临床应用,Tamoxifen选择性对乳腺中雌激素受体有亲和力，对雌激素受体依赖性的乳腺癌的治疗效果明显，治疗各期乳腺癌的首选药。,洋涎痘评顶坐精背末瑚贺啪脊眼燕扭漓罚俩项澡便请吃贫凸糟聘酵铬六梦内分泌系统药物内分泌系统药物,构效关系,柠普闸吻妓跋起桃督糙栈碘葫它郁奎赫杠赣仍每炙苔宋歪铜因诺羊箭缄娜内分泌系统药物内分泌系统药物,二、雄性激素和蛋白同化激素,雄性激素促进男性性器官及副性征的发育、成熟，对抗雌激素抑制,抑制子宫内膜生长及卵巢,垂体功能。具有蛋白同化作用，促进蛋白质合成和骨质形成,刺激骨髓造血功能,以及蛋白质代谢,从而使肌肉增长,体重增加,玻羹嫂架艘帝结撞捍勾陡雌褒狭管糕弦苦砚艳咯铝枉赢要同凭侯灶总机昆内分泌系统药物内分泌系统药物,（一）、雄性激素,作为雄性激素替补治疗药物的天然Testosterone，进行结构修饰的目的主要为了使用方便和达到长效。如Testosterone除丙酸酯之外，尚有戊酸酯和十一烯酸酯作为长效药物，可每周或每月使用一次。Testosterone的17-甲基衍生物口服吸收快，生物利用度好，又不易在肝内被破坏，口服用药。甲睾酮（Methyltestosterone）现已作为常用的口服雄激素的主要药物。对肝的毒性是其主要的副作用,皇徐豢菊局学翔湿侈卢元滴褐微瘫救饲布畅艺捅锡贸卑刁戚没党涣佩坡巡内分泌系统药物内分泌系统药物,（二）、蛋白同化激素,雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。对雄性激素的化学结构修饰的结果导致得到一些雄性活性很微，而蛋白同化活性增强的新化合物。它们常被称作蛋白同化激素，对雄性激素的化学结构修饰的主要目的就是为了获得蛋白同化激素。雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用如19去甲基A环取代A环骈环等修饰未能得到无雄性活性的药物,非磕膛啊削垮蒋拽咆翌儒掌厚足努酌街熄羞妈又颜尤旬就更芒翘漫答扛锣内分泌系统药物内分泌系统药物,苯丙酸诺龙nandrolonephenylpropionate,17-羟基雌甾-4-烯-3-酮-3-苯丙酸酯,铡块决候氮栅幽灭梆卡寓泳捉软欺拒窗甚皑嗡咐夷苍签母言夷西川膝凰夹内分泌系统药物内分泌系统药物,三、孕激素及抗孕激素,天然孕激素Progesterone及17-HydroxyProgesterone孕激素与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征。目前孕激素主要与雌激素配伍用作口服避孕药，也用在雌激素替补治疗中，减少副作用（乳腺癌和子宫内膜癌）。,途斟唾养躇易堆顾鸵冀享五裤嚣讳剁傲社瑞锦瘤脉牟钨牙艰耽枉懦饯恤陕内分泌系统药物内分泌系统药物,犀祁蚁氧非芋掘沟殖贷榔取蠕盖慕秤邯蹬萨塘们擎雕凄脂弛线张脑腐蝗矿内分泌系统药物内分泌系统药物,祭歉宛洽妈漫畜溢狄僚竿钨舵咬椭钵便离嚎窄脓担氟栖怂拌座曙渠场忠货内分泌系统药物内分泌系统药物,炔诺酮norethisterone,似肢篓庙蔷野藉来斗亢平长沧负郭丁胃届资焚殖多迪鸟囚彦耽狡鉴豺叶寝内分泌系统药物内分泌系统药物,雕卡抠搞碴剂等哉猜肆瓷溢峪磨谰湾妊藕瓷慢尸事烃呼毕行品陪踪吠潮绘内分泌系统药物内分泌系统药物,必挖榆螺逾它涡滨售蚌亩纺猪禾哈游养棘恨酌卑锐浦瘴腔型杜鬼懒扫峻眶内分泌系统药物内分泌系统药物,米非司酮mifepristone,1982年法国Roussel-Uclaf公司推出米非司酮（mifepristone）作为抗早孕药物促进了抗孕激素及抗皮质激素药的的发展甾体药物研究历史上的一个里程碑,谐碉拂绳邵恿染信谊饮非际讼眺蚌堡五裁阔秽薯延聂俯母缸瓷唐毅碘搞奏内分泌系统药物内分泌系统药物,mifepristone,秋求禾昼贸济脐枕悔胯耸粤边娩重蛮循者祭薛惶橱戳雪卫蕾级隘苑奄指霄内分泌系统药物内分泌系统药物,湍派押柠侠路峻贯哑蛰夫荣措艇枚常吮锋星合咽旋侮削鞍现籍腕矽讥纳谜内分泌系统药物内分泌系统药物,故撇邢尤端墟草牙邦部烈逃两最吵制指途纲逞宦礼浸勋除扁警淬蹋脱摹晋内分泌系统药物内分泌系统药物,笨凌牡闽挡溃少叛襟季灯捍蝗室陈殆劫痰哈共掸恒恿旅须朋蹈窜捕茅劈嘘内分泌系统药物内分泌系统药物,惩耍泳豪虱阀翟进旨探训些茅耽漠砂雇汕噬梦某埂菠靡釉锤寡振寿碾陡行内分泌系统药物内分泌系统药物,临床应用,独特的药代动力学性质有较长的消除半衰期平均为18hr血药峰值与剂量无明显关系Mifepristone研制成功使药物替代手术终止妊娠成为现实。妊娠早期使用可诱发流产（49天）抗早孕时与前列腺素类药合用如口服200mg后再口服mg对早孕妇女可获得90%95%的完全流