肿瘤免疫治疗

肿瘤免疫治疗,-第四类肿瘤治疗手段,中国每年新增癌症312万例(一天8550例)，死亡250万例;平均每6分钟就有一人确诊癌症； 每5个死亡病人中就有一个死于癌症; 我国肿瘤发病率每年以3%-5%的速度提高，年均肿瘤医疗费用都在1500亿元以上。预计到2015年我国肿瘤医院诊疗人次将达到21600万人次左右，住院人数将达到940万人左右。,肿瘤的治疗手段,手术,放疗,化疗,肿瘤免疫治疗,免疫系统和免疫细胞,免疫: 机体抵抗或清除有潜在威胁的有害外源物质或非正常细胞的能力;包括以下功能:防御入侵病原(病毒、细菌等)；清除老旧细胞(老的红细胞等) 和残损组织(疾病、损伤等)；识别摧毁非正常细胞或突变细胞(抵抗肿瘤发生)；排斥“异源”细胞(比如器官移植)；病理免疫反应:过敏 对无害物质的过度免疫反应；自身免疫疾病；,免疫系统和免疫细胞,免疫系统和免疫细胞,免疫系统和免疫细胞,固有免疫（innate immunity）吞噬细胞:单核巨噬细胞和中性粒细胞；抗原提呈细胞；树突状细胞(DC):专职抗原提呈细胞，特异性免疫应答启动者；自然杀伤细胞(NK):直接杀伤，或者特异性抗体介导；自然杀伤T细胞(NKT):细胞毒作用和免疫调节作用；其他固有免疫细胞: 嗜碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞等；,适应性免疫（adaptive immunity）T淋巴细胞:CD4+ CD8+；B淋巴细胞:分泌抗体、抗原提呈、免疫调节；,抗原提呈和抗原提呈细胞(APC),抗原提呈细胞(Antigen Presenting Cells):DC, 巨噬细胞,B细胞等；,肿瘤发生和免疫逃避,肿瘤特异抗原（Tumor Specific Antigen, TSA）肿瘤相关抗原（Tumor Associated Antigen, TAA）,非特异免疫应答：NK细胞，巨噬细胞特异性免疫应答：通过抗原提呈，激活CD4+,CD8+T细胞,抗原性弱，或者抗原变调；肿瘤生长速度超过清除速度；肿瘤分泌抑制免疫的介质；肿瘤细胞缺乏共刺激因子；肿瘤细胞抗凋亡；宿主免疫力低下；,Immunotherapy,肿瘤免疫治疗,被动免疫:应用免疫调节剂增强机体免疫功能,激活机体的抗肿瘤免疫应答,治疗肿瘤。干扰素，白介素-2，胸腺肽，胸腺肽2；香菇多糖，猪苓多糖，酵母多糖；主动免疫:利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性免疫和体液免疫，增强机体抗肿瘤能力，预防术后扩散和复发，治疗肿瘤。肿瘤疫苗:多肽疫苗、核酸疫苗、重组病毒疫苗、细菌疫苗、DC疫苗等；继承免疫治疗(过继性免疫治疗) :是将活化的具有杀伤性的免疫细胞转输给肿瘤病人，提高机体的抗肿瘤能力，杀伤患者体内肿瘤细胞的一种疗法。目前可供转输的细胞有CIK细胞，LAK细胞，CTL细胞，TIL细胞等。,DC疫苗,树突状细胞(Dendritic Cells, DC) 广泛分布脑以外的全身组织和脏器，数量较少，外周血单个核细胞1%，有许多分枝突起而命名；全职的抗原提呈细胞（APC）；,DC疫苗,NIH Clinical Trials注册的DC Vaccine临床试验有252项,黑色素瘤(46)，肾癌(22)，乳腺癌，胶质瘤，卵巢癌，前列腺癌，白血病；结肠癌，肉瘤，肝细胞肝癌，HIV感染,Provenge 来自Dendreon公司 2010年4月被美国FDA批准 用于治疗晚期前列腺癌病人；自体DC细胞，用蛋白PAP附载，GM-CSF刺激；一个月内注射3次，治疗一例的费用9.3万美金；3年后存活率对照组23% Provenge组32%；对照组平均存活时间21.7个月，Provenge组平均存活25.8个月；,2005年2月批准 DC-MelVac 治疗期黑色素瘤,DC疫苗,活性杀伤的免疫细胞,淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine Activated Killer, LAK）分离人的PBMC加入IL-2诱导4-6天,使用时同时加入IL-2;前体是NK细胞和少量T细胞,没有明确标志物（CD56+ CD16+）;由于大剂量的IL-2,毛细血管毒性大;,33个GBM病人 平均存活时间（月）：17.2 vs 10.21年生存率88% vs 36%,Dillman et al.J Immunother Volume 32, Number 9, NovemberDecember 2009,活性杀伤的免疫细胞,肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor Infiltrating Lymphocyte, TIL)来源于肿瘤组织,引流淋巴结，胸腹水；分离后用高浓度IL-2诱导，主要是CD8+的T细胞；同时用免疫抑制剂能增加TIL效果；效果是LAK的50-100倍，副作用小，细胞存活周期长；,Nathalie Labarriere ,et al. Cancer Immunol Immunother (2002) 51: 532538,活性杀伤的免疫细胞,细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T-lymphocyte ，CTL）分离淋巴细胞用淋巴因子或抗原刺激，回输体内；可以直接杀伤，也可以通过分泌一些淋巴因子；连续杀伤，可以是抗原特异性，具有MHC-局限性；在病毒感染免疫方面研究比较多；,Barve et al. J Clin Oncol 26:4418-4425,活性杀伤的免疫细胞,细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine Induced Killer, CIK):细胞因子诱导，IL-2，IL-1，INF-，-CD3单抗；CD3+，CD56+；非HMC局限的，光谱杀瘤；具有NK细胞不受HMC限制，但具有CD8+细胞的特异杀伤力；正常人1%-5%，增殖迅速；博雅干细胞集团：20%,举例：第三军医大学 158胃癌病人 CIK疗法的临床试验1*109细胞一次，一天间隔一天，5次一个疗程；六轮化疗后接受5轮CIK细胞治疗；,活性杀伤的免疫细胞,Liangrong Shi ,et al.Cancer Immunol Immunother (2012) 61:22512259,ACTL肿瘤细胞靶向治疗,CLS自体细胞治疗术,DC-CIK疗法,AAV-DC-CTL,AAV-DC-CTL靶向性抗肿瘤细胞免疫技术,抗原附载：AAV病毒感染DC；效应细胞：CTL（细胞毒性T淋巴细胞）特点：感染效率高，特异性高，得到大量效应CTL；,AAV-DC-CTL靶向性抗肿瘤细胞免疫技术,天津医科大学肿瘤医院肿瘤研究所,I期安全性临床试验 招募30人 临床分期4期的胃癌晚期病人AAV携带CEA基因感染附载DC细胞，激活TCL；1*109细胞/次，每个月一次，至少一次；,北京肿瘤医院,I期安全性临床试验 招募27人 中国癌症病人AAV携带CEA基因感染附载DC细胞，激活TCL；双臂：2-8*108细胞/次， 8*108细胞/次；,安全性：随访8个月，没有急性或者慢性副作用（继续随访）有效性：2例部分好转，1例稍微好转，9例稳定，其中6例的CEA指标下降；,DC-CIK细胞免疫技术,抗原附载：多肽,肿瘤细胞裂解物,肿瘤细胞；效应细胞：CIK（细胞因子诱导的杀伤细胞）特点：结合了DC附载的靶向性特异性和CIK的快速增殖,光谱杀瘤能力；,DC-CIK细胞免疫技术,NIH clinical trials: 12项临床试验治疗：鼻咽癌，胃癌，乳腺癌，胰腺癌，肝细胞肝癌，食道癌，肾癌；,Lili Yang,et al.Cancer Immunol Immunother (2013) 62:6573,122例非小细胞