注射用甘露聚糖肽

注射用甘露聚糖肽力尔凡,国药一心制药潘维良2011-01-23,严 峻 的 数 字,全球52亿人口，每年新患癌症有700多万。每年有500万人死于癌症。几乎每六秒中就有1人死于癌症。据卫生部统计我国城乡居民2006年主要死亡原因为恶性肿瘤。我国目前每年新增150万癌症病人，每年有80万人死于癌症。每死亡5人中，全国就有1人死于癌症。目前从我国肺癌的发病率看，已经位居我国恶性肿瘤发病率的首位。,9月16日，第十三届全国临床肿瘤学大会暨2010年CSCO年会在北京召开，大会展示我国在肿瘤治疗和预防领域的最新研究成果及应用技术，生物治疗肿瘤技术就是本次会议的诸多亮点之一。该技术是卫生部2009年批准应用的第四种恶性肿瘤治疗手段，已逐渐成为人类对付肿瘤的新型技术。,肿瘤生物治疗（Biotheropy）,生物治疗已经成为肿瘤综合治疗中的第四种模式，越来越受到重视，在37-39届 ASCO和第7届CSCO年会上成为最令人嘱目、最鼓舞人心的焦点。,肿瘤生物治疗（Biotheropy）,是应用现代生物技术及其产品进行肿瘤防治的新疗法，它通过调动宿主的天然防卫机制或给予天然（或基因工程）产生的针对性靶向性很强的物质来取得抗肿瘤的效应。,（一）体细胞疗法与细胞因子疗法,体细胞治疗是通过分离获取的患者自身免疫细胞，在细胞因子的诱导下，大量扩增出具有高度抗肿瘤活性的免疫细胞，再回输到患者体内，此类细胞包括LAK细胞、TIL细胞、CIK细胞、DC细胞、CD3AK细胞、AKM细胞等，此疗法对恶性黑色素瘤、肾癌、非何杰金氏淋巴瘤等多种肿瘤及癌性胸腹水具有很好的疗效，且毒副反应轻微。细胞因子是一类由活化的免疫细胞（单核/巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等）或间质细胞（血管内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等）所合成、分泌，具有调节细胞生长、分化成熟、调节免疫应答、参与炎症反应、促进创伤愈合和参与肿瘤消长等功能的小分子多肽类活性分子。临床应用较多的主要包括干扰素（IFN-、IFN-、IFN-）、白介素（IL-2、IL-4、IL-7、IL-12等）、造血刺激因子（EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11、IL-3等）、肿瘤坏死因子（TNF-）、修复因子（GM1、EGF、BFGF等）。用于白血病、淋巴瘤、实体瘤、病毒感染、造血抑制、放射损伤等的治疗。,（二）肿瘤疫苗与树突状细胞,DC已成为当今肿瘤生物治疗领域备受关注的热点之一，越来越多的证据表明由DC激活的细胞免疫,特别是CTL介导的免疫反应，在机体抵御恶性肿瘤和传染性疾病中发挥着十分重要的作用，而且最近DC疫苗的临床、III期试验也取得了令人鼓舞的结果，显示出DC疫苗在恶性肿瘤治疗中的巨大前景。,（三） 肿瘤分子靶向治疗,此类药物主要有两类，单克隆抗体和小分子化合物，单抗类分子靶向药物常用的有：Herceptin(贺赛汀)、IMC-C225 (Erbitux)和Avastin等；小分子化合物常用的有：Glivec(STI571, 格列卫)、ZD1839(Iressa)、OSI774 (Tarceva)。酪氨酸激酶受体的过度表达或过度激活在许多肿瘤中均可见到，这种过度激活往往导致下游信号途径的激活，最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡，与肿瘤的发生发展密切相关。因此，阻断酪氨酸激酶受体信号转导途径，将可以阻止细胞的过度增殖。以上三种EGFR酪氨酸激酶抑制剂成功问世充分证明了其可行性。,（四）放射免疫靶向治疗,随着针对肿瘤的人源性单克隆抗体的成功应用，采用放射性核素标记单抗的放射免疫靶向治疗也有了较大的进展。单克隆抗体标记放射性核素的联合应用在治疗NHL取得了尤其令人瞩目的疗效。放射免疫治疗是以单克隆抗体为载体，以放射性核素为弹头，通过抗体特异性结合抗原表达阳性的肿瘤细胞，将产生或射线的放射性核素靶向到肿瘤细胞，并与肿瘤细胞特异性结合，实现对肿瘤的近距离内照射治疗。放射治疗和免疫治疗联用治疗恶性淋巴瘤的优点在于恶性淋巴瘤具有良好的放射敏感性；治疗效果不受机体免疫功能影响；射线 穿透力强，可到达肿瘤深部；疗效可靠，毒副作用少。临床使用最多、最成功的载体是抗CD20抗体。包括人/鼠嵌合抗体Rituximab(美罗华)及单纯鼠源抗体-抗B1抗体（Bexxar）。,（五） 肿瘤基因治疗,利用细胞工程技术将外源目的基因导入人体靶细胞或组织以取代有缺陷的基因，通过其正常表达，以达到防治肿瘤的目的。肿瘤基因治疗基本策略主要有以下几种方式：基因替代(gene replacement)、基因修饰(gene modification)、基因添加(gene addition)、基因补充(gene supplement)、基因封闭(gene block)等。 根据功能基因导入方式不同分为体内基因治疗和体外基因治疗。,（六） 生物化疗,肿瘤生物化疗（Biochemotherapy），顾名思义，是生物治疗和化学治疗联合应用于肿瘤治疗的全新综合治疗模式，是根据肿瘤的病理类型、临床分期、发生部位和发展趋势，结合病人的全身情况和分子生物学行为，有计划地联合应用化疗药物和生物制剂进行治疗，以取得最好的治疗效果，达到最大限度地改善病人的生存质量的目的。,（七） 生物反应调节剂的应用,生物反应调节剂(biological response modifiers, BRM)是一类具有广泛生物学活性和抗肿瘤活性的生物制剂，既包括一大类天然产生的生物物质，又包括能改变体内宿主和肿瘤平衡状态的方法和手段。虽然作用机制多种多样，但不外乎两大方面。通过干扰细胞生长、转化或转移的直接抗瘤作用或通过激活免疫系统的效应细胞及其所分泌的因子来达到对肿瘤杀伤或抑制的目的。,生物反应调节剂(BRM),1.细胞疗法-过继免疫中效果最好的一种疗法，可采用自体或异体外周血PBMC，亦有采用骨髓血或脐血或肿瘤内浸润T细胞进行体外扩增LAK并进行回输。改进的LAK有粘附性AK、PH-AK和CIK及肿瘤细胞破碎物或纯化肿瘤抗原共培养LAK及DC/LAK。2.细胞因子-白细胞介素-2（Interleukin-2 ，白介素-2,TCGF,PROLEUKIN）、IL-1、TNF、IL-12、IL-18、FLT-3L、BPO、IL-7、IL-15GM-CSF、G-CSF、IL-13、IL-3、IL-4、IL-10、TGF、VEHF、NGF,生物反应调节剂(BRM),3.其他生物制剂和动物制剂-胸腺素（日达仙、胸腺五肽）、胸腺因子D、 胸腺肽、转移因子（包括正常人白细胞转移因子和胎盘转移因子等）、胎盘脂多糖、乙型肝炎高效价免疫球蛋白、丙种球蛋白、乙肝疫苗、小牛胸腺肽、华蟾素、斑蝥素、免疫核糖核酸 (Immune RNA，免疫核酸，iRNA)、抗乙肝免疫核糖核酸、核酸-酪素（核酪）,生物反应调节剂(BRM),4.微生物制剂- 沙培林（Sapylin，链球菌722低毒菌株经培育和青霉素处理制成的冻干制剂，与OK-432类似）、溶血链球菌SU（溶链菌制剂，OK-432， Picibanil）、高聚生(Highly Agglutinative Staphylococcin，HAS,有效成分为超抗原金葡菌肠毒素C （Staphylococcal enterotoxin C,SEC）)、胞必佳（nocadia rubra cell wall skeleton N-CWS，红色诺卡氏菌菌体制剂，主要成分为诺卡氏霉菌酸、阿拉伯半乳聚糖和粘肽）、A型链球菌甘露聚糖 (多抗甲素，-Polyresistin,Polyactin A)、短小棒状杆菌菌苗 （短棒菌苗，丙酸杆菌，可化舒，Propionibacteriumacnes,COPARVAX）、冻干麻疹活疫苗、卡介苗 (Vaccine Calmette-Guerin， 结核活菌苗，BCG)及核酸多糖（PNS）、伤寒杆菌脂多糖 、灵菌素（ Prodigiosin ，神灵杆菌脂多糖，灵杆菌素) 、亮菌甲素(假密环菌甲素)、 乌苯美司 （Ubenimex， 抑氨肽酶素，抑氨须酶B，BST了BESTATIN）、西佐糖（ Sizofiran， 裂裥多糖，裂褶多糖，Sonifilan,Schizofilan） 、,生物反应调节剂(BRM),5.植物制剂-包括植物提取物和其他成份等，如香姑多糖、银耳多糖（银耳孢多糖）、灵芝多糖、云芝多糖（云芝蛋白多糖，云芝多糖K）、猪苓多糖、茯苓多糖、猴头多糖、灰树花多糖、银耳多糖、树舌多糖、虫草多糖、海藻多糖、螺旋藻多糖、魔芋多糖、人参多糖、党参多糖、当归多糖、枸杞多糖、牛膝多糖、黄芪多糖。其他成份包括有植物血球凝集素(植物血凝素，PHA)等 6.其他-聚肌苷酸-聚胞苷酸 (Polyinosinic Acid-Polyinosinic Acid，聚肌苷酸胞嘧啶核苷酸，聚肌胞苷酸，聚肌胞，Poly I:C) 、聚腺苷酸-聚尿苷酸（Polyadenilic-Polyuridylic Acid，聚腺苷酸尿嘧啶核苷酸，聚腺尿苷酸，聚腺尿，PolyA:U） 、替洛隆（ Tilorone ，泰洛龙，乙氨芴酮） 、异丙肌苷 ( Inosine Pranobex，Inosiplex, Methisoprinol, Isoprinosine, ANAVIR, IMUNOVIR,ISOVIRAL) 、盐酸左旋咪唑(驱虫速) 、景糖丙苷（异丙叉景天庚酮糖酐）,生物治疗调节（biologicalresponsemodifier,美国学者Oldham欧得汉姆于1982年创立了生物治疗调节（biologicalresponsemodifier）即BRM理论。在此基础上，欧得汉姆于1984年又提出了肿瘤生物治疗的第四模式（fourmodalityofcancertritment）生物治疗。,生物治疗调节（biologicalresponsemodifier,欧得汉姆于1982年创立了生物治疗调节（biologicalresponsemodifier）即BRM理论。在此基础上，欧得汉姆于1984年又提出了肿瘤生物治疗的第四模式（fourmodalityofcancertritment）生物治疗。,生物治疗调节（biologicalresponsemodifier,根据BRM理论，在正常情况下肿瘤与机体防御间处于动态平衡，肿瘤的发生乃至进行增值与播散，完全是这种动态平衡的失调所致。如果将已经失调的状态，人为的调制正常水平，则可控制肿瘤的生长并使其消退。换句话说，促进肿瘤细胞的分化、成熟，使之正常细胞化。生物治疗范围明显超越了传统的免疫治疗概念，这是因为机体与肿瘤之间的动态平衡不仅限于免疫反应，还涉及各种与肿瘤增殖相关的调节基因及细胞因子等。,生物治疗的特点,1.单独应用有确切疗效，与其他治疗手段同时或序贯应用可能增效；2.对正常造血、免疫和主要器官功能大都没有负面影响和明显毒性。3.化疗和生物治疗的联合往往可以起到相加或协同治疗的作用。4.联合应用时化疗与生物治疗既可以单药对单药，也可以多药对多药(细胞或病毒)；化疗与生物治疗既可以同时给药，也可以序贯给药。联合应用的着眼点既追求疗效迭加和增强，也追求副作用持平或减轻；联合应用的根据应立足于各自(单药或多药)单用时的有效性和合用时的更有效性，即“强强联合”的原则。,生物治疗（Biotheropy）,生物治疗是通过调整机体免疫和肿瘤之间的平衡来实现治疗肿瘤的目的，这一点与手术、放疗和化疗等传统手段均明显不同。肿瘤的治疗一般可以分为两个阶段：第一阶段是减瘤，通过手术、放疗或化疗对荷瘤机体进行最大程度的消除肿瘤细胞；第二阶段是维持，采用某种方法保证肿瘤不再复发。肿瘤治疗的这两个阶段都十分重要，传统的治疗手段在第一阶段的治疗中发挥主要作用，但在第二阶段的治疗中往往效果不好，而生物治疗则非常适合第二阶段的治疗。,生物治疗（Biotheropy）,生物治疗是传统治疗肿瘤手段的重要补充，目前还不能取代传统治疗手段的作用。但是，随着医学技术的进步和发展，生物治疗手段的地位和重要性正逐步提高，在肿瘤的治疗中发挥的作用也正越来越大。二十一世纪的肿瘤治疗，抗癌药物的发展将从细胞毒性药物的攻击转向非细胞毒性药物的调节。其中生物治疗将起到极其重要的作用。,生物治疗,1.中科院院士、著名肝胆外科专家吴孟超说，手术、化疗、放疗都有明显局限性，生物技术则是通过调动人体的天然防卫机制、进行靶向性治疗来达到抗肿瘤的作用，它能最大限度地避免伤害正常的细胞和组织，这种选择性的治疗方式继传统治疗方式之后，给许多患者带来了希望。 2.中国科学院副院长陈竺教授表示：鉴于生物技术应用在癌症等重要疾病上的突出表现，生物技术正在从根本上改变目前的医学模式。,晚期恶性肿瘤病人的主要症状,晚期恶性肿瘤患者，除肿瘤自身症状加重以外，还主要伴随以下四种症状： 一、发热： 二、疼痛： 三、恶病质： 四、恶性腔内积液：,晚期恶性肿瘤病人的主要症状有,一、发热：其病因繁多，如细菌、病毒的感染，结缔组织病，还有功能性发热。二、疼痛：当正常组织收到肿瘤的破坏和浸润，导致对邻近的神经根受到压迫和破坏，局部组织缺血坏死，血液回流受阻，骨与骨膜受到浸润均可引起疼痛。因此，疼痛是晚期恶性肿瘤患者最常见的伴发症状。因此世界卫生组织制定的目标，要求在20世纪解决晚期恶性肿瘤患者的疼痛问题，但至今尚未来寻找到真正的解决途径。目前采用的办法主要还是用镇痛剂和麻醉剂。,晚期恶性肿瘤病人的主要症状有,三、恶病质：是特指晚期肿瘤患者出现的极度消瘦、精神萎糜、体力虚衰。原因有三：1、癌本身是一种慢性消耗性疾病，由于癌细胞异常而迅速的增值，致使肿瘤患者对营养的需要比正常人要高，从而影响身体其他器官的功能。2、癌症本身产生的毒性物质引起病人胃肠道功能紊乱，而出现恶心、呕吐、发热、食欲下降、体重减轻、日趋消瘦等，也影响机体功能。3、癌症压迫或侵犯到邻近重要脏器，从而影响个体某组织器官的生理解剖功能。,晚期恶性肿瘤病人的主要症状有,四、恶性腔内积液： 是恶性肿瘤的重要并发症，在临床上并不少见。但如处理不当可致迅速恶化以致死亡。发生恶性腔内积液的部位有胸腹腔、腹膜腔、心包腔等。胸腔内恶性积液约占腔内积液的1/4左右引起胸腔恶性积液的肿瘤有：肺癌、乳腺癌、胸膛间皮瘤、恶性淋巴瘤和卵巢癌等。,晚期恶性肿瘤病人的主要症状有,四、恶性腔内积液： 其中乳癌恶性胸腔积液的发病率可能最高，约50%乳癌病人会因转移而弓1起恶性胸腔科液。肺癌次之，约28%病例发生胸水，其中以腺癌的发病率为最高，约为37%左右。胸膜间皮瘤的发病率较低，但本病并发恶性胸腔积液的很多。,恶性胸腔积液,恶性胸腔积液产生的机制： 与肿瘤所致毛细血管渗透性增加,原发肿块位于纵隔或继发纵隔淋巴结转移或放疗后纤维化所致淋巴管、血管回流受阻,压力增加以及肿瘤细胞分泌或释放蛋白因子等有关。,恶性胸腔积液,肿瘤患者一旦出现胸腔积液即表明病情已晚,治疗较为困难,预后较差,其疗效直接影响患者的生存期和生存质量。由于恶性胸腔积液的迅速增长可产生一系列症状,如胸闷、气急、呼吸困难、甚至导致死亡,反复抽液可导致严重低蛋白血症。,恶性胸腔积液治疗,当全身静脉化疗或放疗不再有效时,以局部姑息治疗达到提高生存质量为主。胸腔内注射药物治疗胸腔积液的原理:在脏壁二层胸膜间产生化学性炎症可导致胸膜粘连、胸膜腔闭塞,固定达到控制胸腔积液,另外有些药物有抗肿瘤作用。,恶性胸腔积液治疗,腔内给药治疗恶性胸腔积液有以下五类:1.细胞毒抗癌药:如博莱霉素、顺铂（DDP）等;2.硬化剂:如四环素、滑石粉等;3.放射性同位素:32P; 4.免疫制剂:卡介苗;5.生物反应调节剂:如香菇多糖(lentinan,LNT)、力尔凡等。,肿瘤治疗原则,普遍认同综合治疗作为中晚期恶性肿瘤的治疗原则，包括手术、放疗、化疗及生物治疗等。现代肿瘤治疗更注重延长生命和提高生活质量。而手术范围趋于缩小，并提倡新辅助化疗。 生物治疗被肿瘤界逐渐认同为肿瘤的第四种治疗方法，目前处于发展中阶段，所以市场潜力很大。,“力尔凡”的研制背景,1988年吉林大学张德安教授开始就其筛选的一种溶血性链球菌株ZA1中有效成分的抗癌作用进行了深入的研究，发现菌株中有效成分组成和抗癌作用同国外报道是一致的。经过近10年的艰苦工作，并与中国军事医科院、中国中医研究院广安门医院基研医学研究室等单位共同研制，终于开发出一种有效、安全无毒，优于国外同类产品的新一代抗肿瘤药物“力尔凡”。,“力尔凡”的研制背景,吉林大学酶工程博士 -贾志丹，毅然和两名同学放弃了出国机会，在国内创办了一家生物工程公司。 白求恩医科大学中日联谊医院的王维忠教授主持了药物的临床应用研究。,“力尔凡”的研制背景,“力尔凡”还兼有抗菌素类和生物免疫调节剂类双重特点，既能单独直接有效杀死癌细胞，又能配合化、放疗起到可观的增效减毒作用，使化疗、放疗成为更有效的治疗手段，可使放、化疗疗效提高50以上。,“力尔凡”的研制背景,“力尔凡” ：1、经中国医学研究院药物所韩锐教授验证对抗癌细胞浸润和转移都有不同程度较为理想的疗效，2、北医大申文江教授验证该药对放疗减毒效果十分理想。3、中国中医中药研究院吴志奎教授经过验证，“力尔凡”与环磷酰胺及5Fu配合使用，既可以增强其抑瘤作用，也可以使化疗后荷瘤小鼠白细胞和骨髓有核细胞没有明显降低，“力尔凡”对瘤细胞的作用是抑制细胞有丝分裂期，使瘤细胞停止在有丝分裂期。,甘露聚糖肽作用机制,1、增强机体免疫功能； 2、抑制肿瘤细胞生长繁殖； 3、提高机体的应激能力； 4、促进细胞因子表达； 5、增强机体造血功能； 6、提升外周白细胞； 7、促进创伤组织修复。 8、镇痛、抗恶液质、治疗恶性腔内积液。,甘露聚糖肽,1、配合放、化疗起增效减毒作用；2、配合放、化疗合用起升高白细胞作用；3、配合手术缩小瘤体、增强病人对创伤的耐受性；4、局部应用治疗胸、腹水，有效缓解症状。,临床开发篇,一、改善血液流变学，抗血小板的聚集活性，增加红细胞的柔韧性、变形性，改善微循环。,抗血小板的聚集活性,抗血小板的聚集活性,唐玉等的实验表明:甘露聚糖肽可改善红细胞的变形能力,使其通过微血管的速度增快,提示应用甘露聚糖肽对降低血液粘度、抑制血栓形成都有良好的效果,恶性肿瘤患者血液流变学变化及临床意义,王 岩； 250101山东济南济南钢铁集团总公司总医院；中华医学研究杂志,恶性肿瘤患者血液流变学变化及临床意义,为探讨恶性肿瘤患者的血液流变学变化及临床意义，我们近4年来对116例恶性肿瘤患者进行了血液流变学检测，现将结果报告如下。1 资料和方法1.1 一般资料 本文恶性肿瘤患者116例（下称肿瘤组），均经影像学、内窥镜和病理学检查等确诊，除外合并影响血液流变学指标的其他疾病。男77例，女39例，年龄2574岁，平均56.8岁。其中肝癌25例，胃癌18例，结肠癌、直肠癌21例，食管癌10例，胰腺癌8例，肺癌26例，膀胱癌8例。116例中有局部和/或全身转移者54例，无转移者62例。另选择120例健康体检者做为对照组，其年龄、性别与 肿瘤组具有可比性。,恶性肿瘤患者血液流变学变化及临床意义,1.2 检测方法 两组均停用可能影响血粘度药物3天，抽血前禁食12h以上。晨间取肘静脉血6ml，用肝素抗凝，血样保存时间不超过4h。使用FASCO-3000型全自动血流变仪，检测全血粘度（高切200/S、低切6/S）、血浆粘度、红细胞压积、血沉、纤维蛋白原，血流变仪根据以上测定值自动计算全血还原粘度、血沉方程K值、红细胞聚集指数、红细胞变形指数。1.3 统计学方法 计量资料用xs表示，采用U检验。,恶性肿瘤患者血液流变学变化及临床意义,本文血液流变血检查结果显示，恶性肿瘤患者血液流变学呈高粘滞血症，主要表现血浆粘度升高与红细胞聚集性增加，有局部和/或全身转移者比无转移者改变更为明显，与有关文献报道相一致 。,恶性肿瘤患者血液流变学变化及临床意义,恶性肿瘤导致血液粘滞度增高的机制可能为 :（1）肿瘤组织可激活机体的免疫功能，产生免疫球蛋白，并导致单核巨噬细胞浸润，产生多种细胞因子，增加全血或血浆粘度和红细胞聚集性。（2）肿瘤组织分泌的异常蛋白（如优球蛋白等），通过增加血浆蛋白浓度和加强血浆蛋白之间的桥联作用直接增加全血或血浆粘度和红细胞聚集性，并抑制纤维蛋白原转化为纤维蛋白，增加血浆纤维蛋白原浓度,恶性肿瘤患者血液流变学变化及临床意义,（3）肿瘤组织产生的肿瘤促凝物质和纤溶抑制物，直接激活凝血因子和抑制纤溶机制，加之抗凝血酶和蛋白C降低，使血液呈高凝状态。（4）肿瘤细胞膜表面脱落的某些物质（如碱性磷酸酶等）、肿瘤组织释放的肿瘤标志蛋白（如癌胚抗原等）和肿瘤细胞随血流转移，增加全血或血浆粘度。,恶性肿瘤患者血液流变学变化及临床意义,有文献报道，手术切除肿瘤及放、化疗后肿瘤消退或明显缩小的患者，血液流变学指标明显改善或接近正常，复发和或发生转移则血液流变学指标又呈高粘滞血症 。因此，对恶性肿瘤患者进行血液流变学检测，并在抗肿瘤治疗同时给予恰当的降粘、抗凝治疗，对缓解病情，抑制甚至阻止肿瘤细胞的血行扩散，增强抗肿瘤药物疗效，提高长期生存率，具有重要临床意义。,老年恶性肿瘤血液流变学及血小板的变化研究,黄敏 谭平 实用老年医学， 2006年8月20卷4期,老年恶性肿瘤血液流变学及血小板的变化研究,目的： 了解老年恶性肿瘤患者血液流变学及血小板的变化及其意义。 方法： 对98例老年恶性肿瘤患者及40例健康老年人血液流变学指标、血小板计数、纤维蛋白原指标进行比较。 结果： 老年恶性肿瘤患者血小板计数及纤维蛋白原含量与正常对照组比较有显著差异(P001)，早期组与晚期组差异也非常显著(P001)。老年恶性肿瘤患者血液流变学参数及血小板计数均明显高于健康老年人(P005)。 结论: 老年恶性肿瘤患者血液存在高 凝、高黏状态。,老年恶性肿瘤血液流变学及血小板的变化研究,近年来老年人肿瘤的发病率有增高的趋势，老年人因患肿瘤死亡者占很大比例，因而肿瘤的早期发现、早期治疗就显得非常重要。 本文观察我科20002005年98例老年恶性肿瘤患者血液流变学参数及血小板计数、纤维蛋白原的变化，旨在协助临床早期诊断、判定预后、指导治疗，现报道如下。,老年恶性肿瘤血液流变学及血小板的变化研究,1 临床资料11 病例选择 观察组：老年恶性肿瘤患者98例，男92例，女6例，年龄6588岁，平均(734101)岁，均经过临床症状、体征、X线、胃镜、B超、CT及病理检查等确认。其中肺癌36例，胃癌16例，结肠癌16例，直肠癌6例，膀胱癌6例，食道癌6例，前列腺癌5例，其它肿瘤7例。肿瘤I期24例、期26例、期24例、期24例，I期、期为早期，期、期为晚期。选择门诊体检者40例作为正常对照组，男38例，女2例，年龄6572岁，平均(68035)岁，排除心脑血管病、糖尿病、血液系统等疾病，一周内未服用任何影响血液流变学及微循环的药物。观察组与正常对照组性别比例、年龄无统计学差异。,老年恶性肿瘤血液流变学及血小板的变化研究,12 检测方法 空腹同时抽血，血小板计数为1 ml抗凝血在德国拜尔公司AJVIA型血细胞计数仪上测定，纤维蛋白原为2 ml抗凝血在德国BE公司自动血凝仪上测定，血液流变学参数使用江苏无锡生产的春光BRC15型全自动血液流变仪检测。1.3 检测指标 血小板计数 、纤维蛋白原 、全血黏度、血浆黏度、全血还原黏度、红细胞聚集指数、红细胞变形指数、红细胞压积。14 统计学方法 采用SPSS 110统计软件包进行数据处理。所测数据以均数标准差(s)表示， 组间比较采用配对t检验P005为差别有统计学意义。,老年恶性肿瘤血液流变学及血小板的变化研究,2 结果21 恶性肿瘤早期组、晚期组 血小板计数及纤维蛋白原含量与正常对照组相比较有显著差异（P001），早期组与晚期组差异也非常显著(P001)，见表1 。 表1 恶性肿瘤早期组、晚期组与对照组血小板计数和纤维蛋白原含量变化比较 (略)与正常对照组比较 *P001 与早期组比较 P0012 2 恶性肿瘤患者血浆黏度、全血还原黏度增高，红细胞聚集指数增大，红细胞压积下降，与对照组比较有明显差异，同时早期组与晚期组在血浆黏度、全血还原黏度、红细胞压积比较有明显差异。全血黏度各组无明显变化。见表2 。 表2 观察组与对照组血液流变学检测结果比较 (略) 与对照组比较*P005 与观察组晚期比较P005,老年恶性肿瘤血液流变学及血小板的变化研究,目前研究表明，恶性肿瘤患者的促凝活性均有不同程度的增高，血液流变学呈高黏滞血症。血小板、血浆黏度及红细胞压积改变尤为显著。原因可能有：肿瘤细胞本身及肿瘤细胞释放促凝血活性物质，激活血小板，血小板增强肿瘤细胞与内皮细胞黏附作用，而肿瘤细胞又诱发血小板聚集，它们相互作用及作用后释放的活性物质，对肿瘤血行转移的中间步骤均有促进作用。肿瘤细胞膜表面脱落的某些物质、肿瘤组织释放的肿瘤标志蛋白和肿瘤细胞随血流转移，增加全血或血浆黏度。凝血途径异常激活,肿瘤通过接触或释放促凝活性物质的直接途径及通过宿主炎性细胞释放促凝活性物质的间接途径来激活凝血途径。,老年恶性肿瘤血液流变学及血小板的变化研究,本组病例观察结果表明：老年恶性肿瘤患者血液流变学指标、血小板计数明显高于健康老年人，当肿瘤转移时，上述指标增加更显著。提示肿瘤导致微循环改变，微循环障碍促进肿瘤的生长及转移。凝血系统的改变，血液黏滞，使得小血管内微血栓形成，肿瘤细胞进入血流后，易在身体的某一部位形成转移病灶。 在本组病例中有5例晚期恶性肿瘤患者处于恶液质状态时，全血黏度增高不明显，纤维蛋白原低于其他肿瘤患者。这可能是晚期肿瘤患者消耗增加，癌性贫血、营养不良、肝脏合成纤维蛋白的能力降低, 纤溶活性增高所致 。,老年恶性肿瘤血液流变学及血小板的变化研究,在血液流变学中，红细胞压积和血浆黏度为影响全血黏度的两个重要因素。血浆黏度增高主要是纤维蛋白原水平增高所致，本组病例观察到肿瘤患者红细胞压积下降明显，同时血浆黏度增高，最后导致全血黏度无明显变化。 对于肿瘤患者来说，观察其血小板、纤维蛋白原及血液流变学的变化是很重要的，检测恶性肿瘤患者的血液流变学状态可能对临床抗高黏滞血症的治疗有指导意义，并对肿瘤临床疗效有重要的参考价值。有文献表明在肿瘤化疗过程中加用活血化淤药物治疗可以增加效果、减轻不良反应、提高生活质量。特别是老年肿瘤患者，多系统多脏器疾病并存，肿瘤本身引起的症状不突出，缺乏典型的临床经过，往往表现多种多样，同时症状轻，尤其是早期的肿瘤没有明显的症状。通过观察血小板计数、纤维蛋白原、血黏黏度、全血还原黏度、红细胞压积几项参数发现肿瘤早期组与晚期组、正常对照组与早期组差异显著，这对老年肿瘤的早期发现及肿瘤转移的早期诊断有一定意义。同时许多老年肿瘤患者合并心脑血管疾病，运用抗血小板聚集、抗凝药物及改善微循环障碍的药物治疗心脑血管疾病的同时，可能对肿瘤的治疗也有一定的好处。,老年肺癌患者血液流变学指标及血小板变化分析,毛晓露1 陈进2 1武汉市中心医院检验科,湖北省武汉市430014 2武汉大学人民医院检验科,湖北省武汉市430060 实用老年医学，2010年第24卷第5期,老年肺癌患者血液流变学指标及血小板变化分析,目的：了解老年肺癌患者血小板及血液流变学的变化。方法：对67例老年肺癌患者及50例健康老年人血小板及血液流变学指标进行比较。结果：肺癌组与正常对照组比较,血小板计数及血液流变学主要参数有明显升高,存在显著性差异（P0.01）。结论：老年肺癌患者血液存在高凝、高黏状态,对老年肺癌患者的早期发现及肿瘤转移的早期综合诊断和监测有一定意义。,骨肿瘤患者血液流变学指标的临床分析,何仁荣 刘金文 广州中医药大学， 广东省中医院亚太传统医药， 2007年02期,骨肿瘤患者血液流变学指标的临床分析,目的:比较良恶性骨肿瘤患者的血液流变学变化。方法:观察100例骨肿瘤患者(其中良性40例,恶性40例),对其血液流变学指标比较。结果:良性骨肿瘤患者全血粘度、血浆粘度、纤维蛋白原、血沉、红细胞压积、红细胞聚集指数等与正常对照组相比无显著性差异(P0.05),恶性骨肿瘤患者上述指标均显著高于正常对照组(P0.05)。结论:恶性骨肿瘤患者存在血液高粘、高凝、高聚状态,了解血液流变学的改变对防治恶性骨肿瘤的发生和发展有积极意义。,直肠癌患者围术期血液流变学的变化,谭红平1 ； 唐显玲2；1.遂宁市中心医院麻醉科，遂宁 629000;2.泸州医学院附属医院麻醉科，泸州 646000) 四川生理科学杂志， 2009年12月31卷4期,直肠癌患者围术期血液流变学的变化,目的：探讨直肠癌患者麻醉手术期间及术后早期血液流变性的变化。方法：选择ASA I一级行直肠癌根治手术的病人共30例，年龄4060岁，在麻醉前、麻醉后30min、术毕(麻醉苏醒时)、术后24、48、72h分别采肘静脉血，检测Hb、Lb 、ESR、Hct、EAI、EDI、ERI等。结果：与麻醉前比较，麻醉期间Hb、Lb、r、p、Hct、ESR、EAI、ERI均降低，其中Hb、Lb、p、Hct、ESR与麻醉前比较明显降低(P0.05或P0.01);术后早期各血液流变学指标逐渐升高：(1)Hb、Lb、r、p、ESR、EAI至术后72h时超出正常值范围;(2)EDI在术后24h72h明显降低(P0.05)。结论：(1)直肠癌患者患者在麻醉手术前存在明显的血液流变性变化，表现为血液粘滞性增高;(2)麻醉手术期间血液流变性指标降低，血液粘度降低;(3)术后早期患者全血还原粘度、红细胞聚集指数、全血粘度等血液流变学指标逐渐升高，红细胞变形指数明显降低，对保持微循环灌注和避免术后早期血栓形成十分不利。,血液流变学在慢性粒细胞白血病患者三种病期中的意义,陈颖洁1 王瑜深2 等 1山东大学第二医院血液肿瘤实验室,济南250033 2济南市传染病医院检验科,济南250021 黑龙江医药科学，2002年第25卷第6期,血液流变学在慢性粒细胞白血病患者三种病期中的意义,目的：探讨慢性粒细胞白血病（CML）患者在3种不同病期中血液流变学的改变。方法：选取56例初诊的CML病人，未经化疗，利用FASCO-3010A全自动血流变仪测其血液流变学部分指标进行统计分析。结果：CML慢性期患者b、HCT、ESR、Kesr、RE、Fg、DI值显著高于正常对照组（P0.05）。急变期患者b、HCT、Kesr、RE、DI值均显著低于正常对照组（P0.05或P0.01）。而ESR、Fg、p均显著高于正常对照组（P0.05或P0.01）。结论：CML慢性期病人并发血栓的危险性最大；CML三种病期中ESR、Fg始终处于较高水平。提示：Fg含量的增加可以导致红细胞聚集性增强，是直接促进白血病细胞转移和扩散的主要原因。,白血病患者血液流变学改变探讨,陈新贵 ,龚玉萍 ,肖新梅(泸州医学院附属医院 , 四川泸州 646000)右江医学， 2003年第 31 卷第 3 期,白血病患者血液流变学改变探讨,目的：探讨白血病患者血液流变学的改变情况。方法：45 例白血病患者清晨空腹取静脉血5ml,采用 SA2B型血液流变电脑诊断仪检测血液流变学的各项指标,并分析其改变情况。结果：发现 CML 组有明显血液流变学异常,表现在全血还原比粘度上升,红细胞电泳时间延长及刚性指数增加,血小板粘附率升高,白细胞计数增高,全血比粘度、血浆比粘度、纤维蛋白质、血沉方程 K值正常,而纤维蛋白原等血浆因素对此影响不大;AL 组血小板数量减少,血小板粘附率下降。结论：研究结果可为白血病患者是否进行抗凝 治疗提供理论指导。,白血病患者血液流变学改变探讨,1.检测对象：45 例病人中 ,急性白血病(AL) 26 例 ,慢性粒细胞性白血病(CML) 19 例。男 29 例 ,女 16 例 ,年龄 1973岁。均为 19921998年本院住院患者 ,经血液、骨髓检查确诊。正常对照 40 例 ,为健康成人 ,男 22 例 ,女 18 例。,白血病患者血液流变学改变探讨,CML 组患者全血还原比粘度明显增高、红细胞电泳时间延长、红细胞刚性指数增加、血小板粘附率升高。与对照组比较 ,均 P 0.05) 。两组患者均因贫血引起红细胞压积下降 ,导致全血比粘度降低 ,掩盖了病人组与对照组之间的差异。全血还原粘度是单位红细胞压积时全血粘度值 ,它避免了红细胞压积对全血粘度的影响 ,能客观地反映全血粘度。上述结果显示 CML 组全血还原比粘度明显高于对照组( P 0.05) 。这可能与我们观察的病例数较少有关。,白血病患者血液流变学改变探讨,2.红细胞刚性指数及电泳时间 红细胞刚性指数增高 ,即红细胞变形能力降低。红细胞变形性受多种因素影响 ,如红细胞的几何图形、红细胞膜粘弹性、红细胞内粘度和红细胞所含酶等。一些文献报道 ,在恶性血液病时 ,红细胞的上述理化特性会发生变化 ,这些变化可使其变形能力减低。我们的结果证明了此点 ,CML 组红细胞刚性指数明显增高 ,提示红细胞变形能力降低。同时我们检测了红细胞电泳时间 ,发现 CML 组明显慢于正常对照组( P 0.05) ,表明红细胞膜结构与功能存在异常 ,这是导致红细胞变形能力降低的原因之一。AL 组红细胞刚性指数及电泳时间无明显改变。,白血病患者血液流变学改变探讨,3.血小板粘附率血小板粘附、聚集功能与许多病理生理过程有关 ,血小板粘附率增高 ,可促进血栓形成 ,相反则易于发生出血。我们检测的结果显示 CML 组血小板粘附率升高( P 0.05) ,这可能与该组患者血小板数高有一定关系。相反AL 组由于血小板数明显低于正常 ,可能同时伴血小板功能障碍 ,导致血小板粘附率降低( P 0.05) 。,白血病患者血液流变学改变探讨,4.白细胞数量 白细胞在血液中的数量虽然比红细胞少得多 ,但由于白细胞的内粘度比红细胞高 ,变形缓慢、体积大、可以一过性或长期地阻塞某处毛细血管血流 ,是影响全血粘度不容忽视地因素。CML 组白细胞计数较正常组、AL 组高 ,这是导致该组患者全血粘度增加的重要原因之一 ,与国外有关报道一致。,白血病患者血液流变学改变探讨,5.纤维蛋白原 纤维蛋白原是分子血液流变学的重要因素。因其分子量大 ,分子排列呈不对称长纤维状 ,使其成为影响血液粘度的重要因素。近年有文献报道 AL 组纤维蛋白原水平明显增高 ,这是导致血液粘度增高的重要原因。我们检测的结果显示白血病患者纤维蛋白原浓度在正常范围 ,与报道不一致。关于这一点 ,尚需进一步研究。,白血病患者血液流变学改变探讨,综上所述 ,慢性粒细胞白血病存在广泛血液流变学异常 ,其主要特点为: 呈血液高粘滞综合症。尽管全血比粘度不高 ,全血还原比粘度显著增高。血细胞成份明显异常 ,是导致血液粘度增高的主要原因。表现为红细胞变形能力降低及电泳时间延长、血小板粘附率增高、白细胞计数高。血浆因素基本正常。血浆比粘度、血沉方程 K值、纤维蛋白原等因素无明显改变。,白血病患者血液流变学改变探讨,而 AL 患者除血小板粘附率降低外 ,其他各项指标基本正常。这些研究结果提示:慢性粒细胞白血病患者存在明显高凝状态 ,容易形成血栓 ,因此在化疗同时可配合活血化瘀治疗。而急性白血病血液流变学改变不明显 ,仅血小板粘附率降低 ,临床有出血倾向 ,不应常规抗凝治疗。,血液流变学检测对恶性血液病的临床意义,王 沁， 张爱华中华检验医学网1. 广东省中医院珠海医院血液科 ,珠海 519000;2. 珠海市人民医院检验科 ,珠海 519000,血液流变学检测对恶性血液病的临床意义,全血黏度(whole blood viscosity, b)，分为全血高切黏度(H 100s1)mPa/s，全血低切黏度(L 20s1)mPa/s，以及血浆黏度(plasma viscosity, p)(mPa/s)红细胞电泳时间(erythrocyte electrophoresis time, EMT)s，红细胞比积(haematocrit, HCT)(%)，纤维蛋白原(fibrinogen, Fbg)g/L。凝血因子(F)和凝血因子(F)活性 。,血液流变学检测对恶性血液病的临床意义,目的： 探讨3种恶性血液病患者血液流变学指标变化的规律及其临床意义。方法： 通过血液流变学测试仪测86例恶性血液病及60例正常人血液黏滞度，并进行多因素相关性分析。结果： 与对照组比较，急性白血病(AL)全血黏度(b)降低，血浆黏度(p)正常;慢性粒细胞白血病(CML)b正常，p升高。多发性骨髓瘤(MM)L、p均升高。2组间比较： 高白细胞组L，化疗后组L和p均升高。F降低组L和p，F降低组b，缓解组p，1周内死亡组b和p均降低。结论： 3种恶性血液病存在不同特征的血液流变学异常，后者与临床多种因素相关，分析其变化有利于对病情的判断和指导治疗。,血液流变学检测对恶性血液病的临床意义,动物实验证实，恶性肿瘤的生长和转移直接影响着机体的血液黏滞度，国内外对此虽有报道，但对恶性血液病血液流变学的变化及其相关因素探讨较少。本文现就86例恶性血液病患者有关因素对血液流变学的影响进行分析，并探讨其临床意义。,血液流变学检测对恶性血液病的临床意义,1 对象与方法1.1 对象 观察组86例，经病理学或细胞学检查确诊为进展期或复发期恶性血液病患者。男52例，女34例，年龄1672岁，平均38.5岁。本组急性白血病(acute leukemia, AL)51例，其中急非淋(acute nonlymphocytic leukemia, ANLL)31例，急淋(acute lymphocytic leukemia, ALL)20例;慢性粒细胞白血病(chronic granulocytic leukemia, CML)22例，多发性骨髓瘤(multiple myloma, MM)13例。正常组60例，为健康正常人，男40例，女20例，年龄1865岁，平均35.7岁，排除慢性心、肝、肾疾病及糖尿病者。,血液流变学检测对恶性血液病的临床意义,1.2 方法 全部受试者及部份复检者晨起空腹抽取肘静脉血肝素抗凝，置瓶待检。固定一人操作，3 h内完成。血液流变学使用北京世帝科仪公司LGN3型血液流变学测试仪检测。测定项目有：全血黏度(whole blood viscosity, b)，分为全血高切黏度(H 100s1)mPa/s，全血低切黏度(L 20s1)mPa/s，以及血浆黏度(plasma viscosity, p)(mPa/s)红细胞电泳时间(erythrocyte electrophoresis time, EMT)s，红细胞比积(haematocrit, HCT)(%)，纤维蛋白原(fibrinogen, Fbg)g/L。凝血因子(F)和凝血因子(F)活性，使用阿克苏诺贝尔COAGAMATEXM型血凝自动分析仪及标准F，F缺乏血浆测定。每次试验均使用配套标准血浆制作标准曲线，并用质控血浆监控实验结果的准确性。,血液流变学检测对恶性血液病的临床意义,近年来发现，恶性血液病患者的某些血液流变学指标异常升高2。本研究显示，AL患者b降低，EMB升高，提示AL全血黏度降低，但红细胞聚集性增强。红细胞聚集性是相邻细胞通过血浆蛋白的桥联力与细胞表面负电荷的排斥力相互平衡的结果。b降低与AL患者HCT下降有关。因为HCT是影响血液黏滞度最主要的因素。在HCT显著低下时，b测定值并不能真正反映患者血液流变学的本质，这也正是AL患者血液流变学特征有别于其它实体瘤的不同之处。CML和MM组p均升高，呈现典型“高血浆黏度型高黏滞血症”，与孙达春报道3恶性实体瘤患者血液流变学特征相类似。恶性血液病细胞释促凝物质和纤维蛋白元增加是血浆黏滞度增加的主要原因4。此外，后者还与抗凝血酶(AT)和蛋白C(PC)等抗凝因子的消耗性降低有关5。表1比较3种恶性血液病血液流变学表现发现：AL患者b降低，p正常，CML患者b正常，p升高，MM患者L和p均升高，这提示3种恶性血液病各具有相对不同的血液流变学表现。因此，可将血液流变学检测作为发现和筛选恶性肿瘤的参考指标。由于机体内正常的血液流变学是维持脏器和组织正常血流灌注、正常代谢功能的重要条件，血液流变学异常致微循环灌注不足是许多疾病发生的重要原因，当机体处于病理状态时会进一步促进血液流变性恶化。故血液流变学指标的改变，提示体内存在诱发病灶，提示医者应进一步检测以确诊疾病的诱因。,血液流变学检测对恶性血液病的临床意义,27例白细胞计数50109/L 组与对照组比较，除L升高外，其余血液流变学指标并无显著性变化，说明白细胞数并非影响血液黏滞度的主要因素。一般认为白细胞的变形能力较红细胞差，当大量的白血病细胞出现会明显的影响局部毛细血管中的血液黏滞度，导致循环紊乱使病情加重。但白细胞比积必须大于20%时，才会对血液黏滞度产生明显影响，而达到如此高的白细胞比积，临床上少见。F和F为人体的关键凝血因子，本文活性水平下降组较未下降组b和p分别不同程度下降。文献指出，恶性血液病进展期患者F、F等多种凝血因子活性普遍下降，是导致临床出血的重要原因之一，而以上3组病例均伴有不同程度的低黏滞血症。因而推测，某些凝血因子水平下降与血液黏滞度下降可能具有连锁关系。化疗后组较化疗前组L，p上升，考虑化疗药物在抑制肿瘤细胞的同时，对机体免疫功能也起到一定的抑制作用。另外，某些化疗药物，如环磷酰胺本身也可能会加重肿瘤病人原有的高黏滞血症。有人认为，肿瘤病人b升高会使分散的癌细胞聚集，停留在局部组织，加之血液淤滞，免疫防御功能减弱，更有利于癌细胞的生长，这也是恶性肿瘤疗效不佳的原因之一。,血液流变学检测对恶性血液病的临床意义,李钟瑞等报道一组癌症患者，经化疗加用低分子葡聚糖(每日500 ml静滴，共10 d)治疗后血液流变学指标较化疗前显著降低(P0.050.01，且抗癌疗效优于单纯化疗组。因而应提倡对肿瘤性疾病化疗时，适当使用降黏解聚药物，以降低血黏度，改善血流，增强疗效。缓解组较未缓解组p，EMT下降，HCT上升，并且与正常组比较全部血液流变学指标均