抗骨质疏松药物

第38章,抗骨质疏松的药物Drugs Used for the Treatment of Osteoporosis,定义,骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种以骨量低下，骨微结构破坏，导致骨强度降低，骨脆性增加，易发生骨折的代谢性骨病。,骨质疏松症,构成骨的物质减少 骨量低下骨组织微结构破坏 骨强度下降 骨脆性增加 易致骨折,骨质疏松,严重骨质疏松,骨质疏松的原因,1、衰老：人体老化的自然现象之一。 2、雌激素下降：雌激素会刺激骨质的形成及抑制骨质 的分解。 3、营养失调：钙摄取不足或常吃高蛋白、高盐的 食物或嗜烟、嗜酒。 4、生活不正常：缺少运动、少晒太阳。5、疾病：患肾病、肝病、糖尿病、高血压、甲状腺机能亢进、风湿性关节炎、僵直性脊椎炎或某些癌症。 6、 药物：长期服用类固醇、抗癌药、利尿剂、抗凝血剂、胃药或止痛药者。7、 遗传：骨质疏松有一定的遗传性。,骨质疏松症的特点,1.“无声无息”：患者往往等到骨折才知道2.女性比男性多：绝经后女性激素分泌锐减，加速骨质的流失3.随着年龄增加，骨质疏松症的患病率相继上升,诊 断,1.脆性骨折是骨强度下降的最终体现，有过脆性骨折临床上即可诊断骨质疏松症2.骨密度测定 骨密度（BMD），是目前诊断骨质疏松的最佳定量指标，骨密度仅能反映70的骨强度3.了解骨量流失速度生化指标测定,鉴别诊断,内分泌性骨质疏松：甲旁亢血液系统疾病：血液系统肿瘤结缔组织疾病：成骨不全的骨损害特征其他继发性骨质疏松症：类固醇性等 原发性OP的诊断必须排除各种继发性OP后，方可成立,骨质疏松患者主要症状,骨疼,骨骼变形,骨折,骨质疏松患者 的主要症状,骨疼,骨骼变形,骨折,第一节 骨质疏松症的发病机制,类型:第一类：原发性骨质疏松症 第二类：继发性骨质疏松症 第三类：特发性骨质疏松症,什么是原发性骨质疏松症?,原发性骨质疏松症是以全身骨量减少，骨组织超微结构退变为特征，骨强度降低，致使骨的脆性增加以及骨折危险性增加的一种全身性骨骼疾病。,原发性骨质疏松症,型：绝经后骨质疏松症，为高转换型骨质疏松症型：老年性骨质疏松症，为低转换型骨质疏松症，一般发生在65岁以上的老年人,型 型,好发年龄5060 岁6570岁以上主要病因与绝经有关与年龄老化有关主要病理变化 雌激素水平低下维生素D活性代 谢产物水平低下甲状旁腺素降低 增加骨量流失主要部位松质骨松质骨与密质骨骨钙丢失率加速 缓慢骨折易发部位 椎骨、桡骨远端椎骨、髋骨,骨塑建特征 儿童生长期，骨表面在组织间隙单方向运动，引起骨几何形状、大小及所含骨量的改变，达 到一定的外部形态及内外直径，直到骨成熟为止。 在骨塑建阶段，骨量是不断增加的，这阶段在人类大约到1820岁。,骨组织的生长塑建与重建过程,骨重建过程 成年期,成年期的骨重建与骨塑建不同，骨重建仅仅是骨的转换，不能改变骨构筑、大小及骨量。在骨重建阶段，骨量是不增加的。,骨重建的过程是一个有序的活动：,激活（activation） 骨吸收（resorption） 骨形成（formation），称ARF现象。,基本多细胞单位（basic multicellular units，BMU）包括：,破骨细胞（osteoclast，OC） 成骨细胞（osteoblast，OB） 骨细胞（osteocyte） 骨祖细胞（osteoprogenitor cells） 骨衬细胞（bonelining cells）,破骨细胞 ； 形成Howship陷窝 ； 偶联期;骨形成期; 矿物质的沉积和结晶,骨吸收与骨形成,骨形成 主要由成骨细胞介导，在成骨过程中，分泌胶原蛋白和其他基质物质，为矿物质的沉积提供纤维网架，类骨质被矿化为正常骨组织。骨吸收 主要由破骨细胞介导，破骨细胞在接触骨基质时被激活，分泌某些化学物质、酶、细胞因子溶解骨基质，矿物质被游离（溶骨作用）。,骨形成的影响因素,一、峰值骨量(peak bone mass,PBM) 主要由遗传因素决定二、营养因素 钙摄入量三、生活方式和生活环境 成年后的体力活动刺激骨形成 大量咖啡、长期卧床等导致骨丢失,骨吸收的影响因素,一、雌激素缺乏 女性绝经后，雌激素缺乏使破骨细胞功能增强，骨丢失加速二、甲状旁腺素（PTH）分泌增多三、其他(随年龄增加的护骨素OPG表达),骨质疏松常发生于:,骨骼不断进行自我更新成骨细胞-制造“新”骨破骨细胞-分解“旧”骨当破骨细胞活性成骨细胞活性，骨的溶解骨的形成，造成骨质流失，出现骨质疏松。,骨吸收抑制药（antiresorptive drugs）骨形成促进药（bone-forming drugs） 骨矿化促进药（mineralization drugs）,骨吸收抑制药（antiresorptive drugs）,双膦酸盐（bisphosphonates）降钙素(calcitonin) 雌激素（estrogen）依普黄酮(iprioavone),骨形成促进药（bone-forming drugs）,氟制剂 (fluoride) 甲状旁腺激素（parathyroid hormone）同化类固醇(androgen),骨矿化促进药（mineralization drugs）,钙剂维生素D(vitamin D)及其活性代谢物,第二节 骨吸收抑制药,基本原理： 抑制破骨细胞的骨吸收功能，这些药物主要通过抑制破骨细胞的激活过程或使破骨细胞超常的破骨功能下降，从而使其对骨的吸收减少，骨的丢失也减少。,一、 双膦酸盐,【药理作用与作用机制】,1. 抑制骨吸收： 与羟磷灰石亲和力强，在骨表面形成一个浓度梯度，阻止磷酸盐晶体的生长和溶解，干扰其他细胞对破骨细胞的激活;改变骨基质的活性，影响骨基质对破骨细胞的激活。 通过细胞毒效应直接损伤破骨细胞，在低浓度时可导致破骨细胞凋亡。2. 对骨形成的作用 可阻滞正常的骨矿化，抑制骨形成。,第一代 bisphosphonates 类药物,依替膦酸二钠 Etidronate disodium 具有双向作用，小剂量时抑制骨吸收，大剂量时抑制骨形成 。主要用于治疗妇女绝经期后骨质疏松症，主要不良反应有腹部不适、腹泻、便软、呕吐、口炎、咽喉灼热感、皮肤瘙痒、皮疹等。,第二代bisphosphonates药物,氯屈膦酸二钠 Clodronate disodium帕米膦酸钠 Pamidronate Sodium 主要作用于骨组织，防止羟基磷灰石结晶溶解并直接抑制破骨细胞活性，从而抑制骨吸收。不影响骨组织中矿物质的正常代谢过程。,【作用特点】,临床主要用于治疗恶性肿瘤骨转移所致的疼痛和高钙血症，避免或延迟由肿瘤引致的溶骨性骨转移，并减少这种骨转移所引起的骨折 。 可发生轻度的恶心、呕吐或腹泻。可使甲状旁腺激素和血清转氨酶水平暂时性升高等。,第三代bisphosphonates,阿仑膦酸钠 Alendronate sodium 进入骨基质羟磷灰石晶体中，当破骨细胞溶解晶体，药物被释放，能抑制破骨细胞活性，并通过成骨细胞间接起抑制骨吸收作用。,【作用特点】,抗骨吸收作用较etidronate sodium强1 000倍，并且没有骨矿化抑制作用。 临床主要用于绝经后妇女的骨质疏松症。 少数患者可见胃肠道反应，如恶心、腹胀、腹痛，便秘，消化不良，食管溃疡，偶有血钙降低，短暂白细胞升高，尿红细胞、白细胞升高。,二、 降钙素 Calcitonin,1. 降血钙作用 ：血钙的调节 2. 抑制破骨细胞活性 ：降钙素受体 3. 对肾脏及肠道钙吸收的影响 4. 止痛作用: 机制不明 有面部潮红、发热感、恶心、呕吐、食欲减退、口干、头晕及过敏性皮疹等不良反应。,三、 雌激素 Estrogen,Estrogen是较早用于治疗骨质疏松症的药物。绝经后补充雌激素可以预防或减少骨量丢失，并能纠正与estrogen不足有关的其他健康问题，如更年期综合征等。 目前认为，estrogen治疗PMOP主要是由于雌激素可以抑制妇女绝经后出现的骨转换加快，减少破骨细胞数量和抑制其破骨活性。,常用类型,己烯雌酚 Diethylstibestrol 尼尔雌醇 Nylestriol 替勃龙 Tibolone 结合雌激素 Conjugated estrogen,评价Estrogen,Estrogen治疗绝经后骨质疏松症在临床已应用了数十年了，由于该疗法常常带来较多的不良反应，该临床疗法一直有争议。选择性雌激素受体调节剂应运而生。,选择性雌激素受体调节剂,1.三苯氧胺（tamoxifen,他莫昔芬，TAM）有提高子宫内膜癌的发生率的倾向2.雷洛昔芬（raloxifene，RLX）,四、 植物雌激素,依普黄酮 ipriflavone 不具有estrogen对生殖系统的影响，但却能增加estrogen的活性，具有estrogen样的抗骨质疏松症特性。,第三节 骨形成促进药,骨形成促进药主要指通过促进成骨细胞的活性，进而促进骨形成的药物。氟制剂 (fluoride)甲状旁腺激素 (parathyroid hormone, PTH)雄激素（androgen）,一、 氟制剂 Fluoride,具有强烈的亲骨性，对维持骨和牙齿的正常结构有非常重要的作用。 与羟磷灰石结晶中的OH-发生置换，形成体积较大的氟磷灰石结晶，导致骨与细胞外液可交换面积缩少，阻碍骨钙的动员和移出。对成骨细胞有明显的刺激作用，骨形成促进剂。,种类,氟化钠 Sodium fluoride一氟磷酸二钠 Sodium monofluorophosphate一氟磷酸谷氨酰胺 Glutamine monofluorophosphate,注意事项,应同时补钙。 儿童或生长发育期、妊娠或哺乳妇女、骨软化症、严重肾衰、高血钙症及高尿钙症患者禁用本品。,二、 甲状旁腺激素 parathyroid hormone,PTH,作用于骨、肾和小肠，升高血Ca2+而调节钙磷代谢。血Ca2+水平对PTH分泌负反馈调控是维持血Ca2+浓度相对恒定的主要机制。,双向作用,小剂量PTH激动成骨细胞膜PTH受体，通过腺苷酸环化酶系统，产生骨形成大于骨吸收的效应；大剂量PTH通过PTH受体激活磷酯酶C系统，加强破骨细胞功能，使骨吸收效应超过成骨效应。,应用,治疗骨质疏松症，也可用于原发性甲状旁腺功能减退症。应同时加服维生素D和钙。甲状旁腺激素因长期使用会因抗体产生而失效，一般仅适用于急救。,三 雄激素和蛋白同化剂 androgen and anabolic hormone,androgen 减少是男性老人发生骨质疏松的重要原因之一，雄激素可促进蛋白质和骨胶原的合成，刺激骨形成，雄激素还有保留钙、磷、钾等作用，因此已有学者用雄激素治疗男性骨质疏松，但因其副作用较大，治疗方法和剂量及利弊关系仍在进一步研究之中。 司坦唑醇（Stanozolol） 苯丙酸诺龙（NandrolonePhenylpropionate） 去氢甲睾酮（Metandienone）,第四节 骨矿化促进药,钙-构成人体矿物质的重要元素，在预防和治疗骨质疏松时主要发挥补充骨矿物质，促进骨矿化的作用，这些作用有利于骨的形成。维生素D3（1，25-(OH)2D3）能增加小肠吸收饮食中钙和磷，维持钙磷平衡。,一、 钙制剂 Calcium,1. 用于急、慢性低calcium血症，手足抽搐症。2.预防和治疗各种原因所致的佝偻病、骨软化症、骨质疏松症、肾性骨病、甲状旁腺功能减退和假性甲状旁腺功能减退。3.还可作为镁中毒的抗毒剂。,二、维生素D vitamin D,1. 1，25-(OH)2D3能增加小肠吸收饮食中钙和磷，与PTH一道通过骨矿物质和骨基质溶解，促使钙从骨钙库释放，维持钙磷平衡。 2. 在骨重建过程中，1，25-(OH)2D3可增加成骨细胞活性。,【临床用途】,1.治疗vitamin D缺乏症。 2.慢性肾衰竭。3.骨质疏松症。4.牛皮癣。5.预防维生素D缺乏症。,思考题,试述骨质疏松的发病机制及目前防治骨质疏松的药物有哪几类？各类抗骨质疏松药物有那些特点?,避孕药,避孕药 是指阻碍受孕或防止妊娠的一类药物。目前应用的主要女性避孕药，如按规定用药，其避孕率可达99%以上。,一 主要抑制排卵的避孕药,1短效口服避孕药 从月经周期第5d开始，每晚服药1片，连服22天，不能间断。一般于停药后24天就可以发生撤退性出血，形成人工月经周期。2长效口服避孕药 是以长效雌激素类药物quinestrol为主，配伍不同孕激素类如norethisterone或chlormadinone等而成的复方片剂。每月服一次，成功率为98.3%。,3长效注射避孕药,复方甾体长效注射剂：如hydroxyprogesterone caproate complex injections， 单纯孕激素长效注射剂：将methyljorogesterone（150 mg）做成微晶水混悬液，首次在月经周期第5天注射，每3个月注射1次。,4.缓释剂 将孕激素（progesterone、medroxyprogesterone、megestrol、norgestrel和gestrinone等）放在以硅橡胶为材料制成的胶囊、阴道环、宫内避孕器内，分别植入皮下，或置入阴道和宫腔内，使药物缓慢释出，发挥长效避孕作用。5.多相制剂 如northisterone双相片、三相片和norgestrel三相片。,不良反应,1类早孕反应2子宫不规则性出血或闭经