号妊娠期高血糖的管理

妊娠期高血糖的管理,妊娠期高血糖的定义、流行状况及严重危害妊娠期血糖管理的几大要素妊娠期血糖谱的特点控制目标值设定避免低血糖的发生符合生理需求的胰岛素是妊娠期控制血糖的首选,内 容,妊娠期高血糖（HIP）的定义与分类,妊娠合并糖尿病诊治指南。中华围产医学杂志。2014，17：537-545.Linnenkamp U, Guariguata L, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2014;103(2):186-196.,妊娠期间的糖尿病（DIP）包括以下任一状况：既往未被诊断的糖尿病患者妊娠FPG 7.0mmol/L 75gOGTT的2hPG11.1mmol/L随机血糖 11.1mmol/L和症状,妊娠期糖尿病（GDM）包括以下任一状况：FPG 5.1-6.9mmol/L75gOGTT的1hPG 10.0mmol/L75gOGTT的2hPG 8.5-11mmol/L,妊娠期间首次发现的高血糖（HFDP）,TDP：既往已被诊断糖尿病的患者妊娠和以下状况,HIP: Hyperglycaemia in pregnancyTDP: Total diabetes in pregnancyHFDP: Hyperglycaemia first-detected during pregnancyDIP: Diabetes in pregnancyGDM: Gestational diabetes,TDP,GDM,正常孕妇,分娩,妊娠,时间,血糖水平,WHO非妊娠DM标准,妊娠期,GDM标准,GDM筛查,杨慧霞. 中华围产医学杂志. 2014;17:505-507.,TDP与GDM的血糖升高程度、病程、对不良并发症的影响等均存在显著差别,血糖水平达WHO非妊娠DM标准高血糖影响整个妊娠期，导致更多严重的妊娠早、中、晚期不良并发症产后一般不会消失,血糖水平达GDM标准，未达WHO非妊娠DM标准高血糖影响妊娠中、晚期，导致妊娠中、晚期不良并发症部分GDM在妊娠结束后消失，但孕妇发生远期代谢性疾病可能增加,WHO 世界卫生组织,妊娠期高血糖患病人数逐年增加,国外研究数据：一项针对加拿大安大略省1996年至2010年间分娩的1,109,605例妇女的队列研究,导致妊娠期间高血糖患病人数增加的原因：妊娠年龄增大、肥胖流行、饮食习惯改变、较少的运动量、糖尿病发病年轻化,Feig DS, et al. Diabetes Care. 2014;37:15901596.,妊娠期高血糖呈现全球性流行,Guariguata L, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2014;103(2):176-185.,2013年IDF通过基于文献检索的方法学对全球育龄其期女性（20-49岁）妊娠期高血糖（HIP）的患病率进行系统性估算，研究最终纳入来至于34个国家的、46个有代表性的流行病学调查，其中包括1项中国的多中心调查结果,妊娠期高血糖（HIP）全球的患病率高达14.8%，相当于2140万女性其中84%是GDM，16%是TDP东南亚地区患病率最高24.9%，北美和加勒比海地区最低10.4%91.6%的HIP发生在低中收入国家,（%）,14.8%，2140万,IDF 国际糖尿病联盟,我国妊娠期高血糖患病人数亦逐年增加,孙伟杰，杨慧霞. 中华妇产科杂志. 2007;42(6):377-381.,1995年至2004年间在北京大学第一医院分娩的妊娠合并糖代谢异常患者1490例，采用回顾性分析对糖代谢异常孕妇的发生率进行统计,妊娠期糖耐量异常,DM 糖尿病,我国妊娠期高血糖流行状况同样不容乐观,Yang WY, et al. NEJM 2010; 362: 1090-101.HAPO Study Cooperative Research Group. N Engl J Med. 2008;358:19912000. Zhu WW, et al. Diabetes Care. 2013;36:586-590.,育龄期女性糖尿病与糖尿病前期患病率,患病率 （%）,20-30 岁,30-40 岁,40-50 岁,糖尿病,糖尿病前期,发生率（%）,数据来源于国内13家医院（2010年-2012年）,16.1%,17.5%,n=17,186,HAPO研究,GDM发生率（IADPSG标准诊断）,HAPO 高血糖与不良妊娠结局IADPSG 国际妊娠期糖尿病研究协作组,杨慧霞等. 妊娠合并糖尿病临床实践指南, 人民卫生出版社, 2013年5月第二版, p76. /diseases/stages-of-pregnancy.,先兆子痫流产、早产羊水过多宫内感染首次剖宫产围产期死亡,妊娠期高血糖严重影响孕妇正常妊娠及分娩过程,妊娠,HbA1c血糖水平胰岛素抵抗高胰岛素血症蛋白尿妊娠期高血压,随访时间（年）,T2DM累积发病率（%）,综述28个GDM的产后随访研究显示，GDM产后T2DM的发生率高达70%,Kim C, et al. Diabetes Care. 2002;25(10):1862-8. Kessous R, et al. Heart, 2013, 99: 1118-1121.,妊娠期高血糖严重威胁孕妇远期健康,基于大规模人群（47,909例孕妇）的随访研究显示，GDM患者远期发生心血管事件的风险增加2倍以上,*Cox多元回归模型统计，P=0.001,妊娠期高血糖导致多种胎儿不良妊娠结局,杨慧霞等. 妊娠合并糖尿病临床实践指南. 人民卫生出版社 2013年5月第二版，p101-114. /44899-stages-of-pregnancy.html,妊娠,分娩,妊娠期高血糖严重威胁胎儿远期健康,Knorr S, et al. Diabetes Care. 2015 Feb 20. pii: dc142907. Epub ahead of print.Holder T, et al. Diabetologia. 2014;57(11):2413-20.,死亡比率,年龄（年）,T1DM孕妇的后代 n=1，326对照 n=131,884,T1DM孕妇的后代与对照组的全因死亡比率的Kaplan-Meier图,前瞻性队列结果显示，T1DM孕妇的后代全因死亡的风险增加2倍，住院和用药的比例也显著增加,HR 2.1(1.33-3.30) P=0.001,随访研究显示，胎儿期暴露于GDM高血糖宫内环境的肥胖青少年，发生DM或糖耐量异常的风险增加近6倍,暴露于GDM环境肥胖青少年n=45,对照组n=210,发生IGT或T2DM的比率（%）,OR 5.75(2.19-15.07) P0.001,31.1%,8.6%,GDM,PGDM,儿童期肥胖,Metzger BE. Clin Obstet Gynecol. 2007 ;50(4):972-979.,妊娠期高血糖对孕妇和后代的不良影响形成恶性循环,PGDM preexisting DM,妊娠期高血糖的定义、流行状况及严重危害妊娠期血糖管理的几大要素妊娠期血糖谱的特点控制目标值设定避免低血糖的发生符合生理需求的胰岛素是妊娠期控制血糖的首选,内 容,正常妊娠期血糖变化：空腹血糖偏低、餐后血糖升高,孕妇与非妊娠期妇女血糖对比,空腹血糖偏低进食后血糖迅速升高,Phelps RL, et al. Am J Obstet Gynecol. 1981; 140:730-6,3.3,4.4,5.6,6.7,7.8,血糖（mmol/L）,胰岛素分泌的变化,Phelps RL, et al. Am J Obstet Gynecol.1981;140:730-736.Burt RL. Obstet Gynecol 1956;2:558564. Diabetes Mellitus: A Fundamental and Clinical Text. 3rd Edition 2004 Lippincott Williams 34(10):597-60.1,正常妊娠妇女（孕晚期）与非妊娠妇女24h内胰岛素分泌情况,孕晚期，细胞刺激后第1、2时相胰岛素释放增长3倍、3.5倍基础胰岛素、24 h平均胰岛素浓度增加1倍,GDM孕妇血糖特征：餐后血糖升高更显著,Patrick M, et al. Am J Physiol. 1993; 264(1Pt1):E60-7,3.3,4.4,5.6,6.7,7.8,8.9,10.0,11.1,12.2,13.3,血糖（mmol/L）,3.3,4.4,5.6,6.7,7.8,8.9,10.0,11.1,12.2,13.3,血糖（mmol/L）,妊娠期高血糖：监测、控制餐后血糖比餐前血糖更有利于改善妊娠结局,依据餐后血糖水平调整胰岛素治疗： 改善血糖控制、 减少不良妊娠结局,de Veciana M, et al. N Engl J Med. 1995;333:1237-41Manderson JG et al. Am J Obstet Gynecol. 2003;189:507-12,除特殊说明外，数据均为患者比例,妊娠期高血糖孕妇更容易发生酮症、DKA,GDM患者酮体水平增加,在孕25-37周进行血糖及酮体检测,Gin H, et al. Diabetes Metab 2006;32:592-597杨慧霞等. 妊娠合并糖尿病临床实践指南. 人民卫生出版社 2013年5月第二版，p229-230.,妊娠合并DKA发病机制,孕期胰岛素抵抗状态加速饥饿呕吐的影响缓冲能力下降,妊娠合并DKA特点,孕期血糖轻度升高（11.1mmol/L甚至更低）即可发生发生速度快于非孕期,DKA 糖尿病酮症酸中毒,空腹血糖正常或偏低餐后血糖升高夜间无症状低血糖发生率高 血糖漂移幅度大 易发生酮症酸中毒,妊娠期间血糖特点,妊娠合并糖尿病：监测、控制餐后血糖比餐前血糖更有利于改善妊娠结局,妊娠期高血糖的定义、流行状况及严重危害妊娠期血糖管理的几大要素妊娠期血糖谱的特点控制目标值设定避免低血糖的发生符合生理需求的胰岛素是妊娠期控制血糖的首选,内 容,ADA指南推荐的妊娠期血糖控制目标,ADA. Diabetes Care. 2015; 38(suppl 1): s78,中国指南推荐的妊娠期间血糖控制目标,妊娠合并糖尿病临床诊断与治疗推荐指南。中华围产医学杂志。2007，10：283-285。中国2型糖尿病防治指南。中华糖尿病杂志。2014，6：447-498。妊娠合并糖尿病诊治指南。中华围产医学杂志。2014，17：537-545。,PGDM 孕前糖尿病,国际医疗机构均建议尽量将妊娠期血糖控制于接近正常孕妇的血糖水平,不发生低血糖的前提下血糖控制目标尽量接近正常孕妇孕期的血糖水平同时需保证孕妇的安全和舒适仍缺乏明确的循证医学依据,AACE 美国内分泌医师协会ACOG 美国妇产科医师学院IDF 国际糖尿病联盟,Fasting 90 to 99mg/dl (5.0 to 5.5mmol/l)1 h after starting a meal 140mg/dl (7.8 mmol/l) 2 h after starting a meal 120 to127 mg/dl (6.7 to 7.1 mmol/l),ADA. Diabetes Care. 2014; 37 (suppl 1): s14.Handelsman Y, et al. Endocr Pract. 2011 Mar-Apr;17 Suppl 2:1-53.Committee on Practice Bulletins-Obstetrics. Obstet Gynecol. 2013 Aug;122(2 Pt 1):406-16. /webdata/docs/Pregnancy_EN_RTP.pdf,2014,2011,2013,2009,推荐血糖控制目标略高于正常孕妇孕期血糖值,Langer O. Clin Obstet Gynecol. 2013;56(4):788-802.Parretti E, et al. Diabetes Care. 2001;24:1319-1323. 杨慧霞 等. 妊娠合并糖尿病临床实践指南. 2013年第2版, 人民卫生出版社. P196-197.,参考正常孕妇孕期血糖均值2SD设定，正常孕妇孕期血糖水平一直处于该控制目标范围内,PGDM 孕前糖尿病,妊娠期高血糖的定义、流行状况及严重危害妊娠期血糖管理的几大要素妊娠期血糖谱的特点控制目标值设定避免低血糖的发生符合生理需求的胰岛素是妊娠期控制血糖的首选,内 容,T1 vs T2P=NS,夜间血糖水平2.8mmol/L 的时间百分比(%)2,孕早期,孕中期,孕晚期,全天血糖水平2.8mmol/L 的时间百分比(%)2,T1 vs T2P=0.02,1型或2型糖尿病患者妊娠期间的低血糖,Murphy HR, et al. Diabetes Care. 2007;30:2785-91.,人胰岛素治疗GDM患者无症状性低血糖增加动态血糖监测,Yogev Y, Obstet Gynecol. 2004;104:88-93.,CGMS 动态血糖监测,孕妇低血糖是影响孕期血糖控制主要因素,反复低血糖与血糖增高波动有关，影响孕期血糖控制达标导致意识丧失、癫痫、甚至死亡引发患者及家属对低血糖担忧,母体影响,胎儿影响,动物实验显示与畸形、发育延迟相关缺乏大型临床研究数据未得到应有关注,EversIM, et al. Diabetes Care. 2002:25,554-559.Ringholm L, et al. Diabet Med. 2012: 29, 558566.,妊娠期高血糖的定义、流行状况及严重危害妊娠期血糖管理的几大要素妊娠期血糖谱的特点控制目标值设定避免低血糖的发生符合生理需求的胰岛素是妊娠期控制血糖的首选,内 容,胰岛素是治疗妊娠期高血糖的金标准，迄今CFDA没有批准任何口服降糖药治疗妊娠期高血糖,有一些国外研究证实格列苯脲和二甲双胍用于妊娠期间的血糖控制有效、安全。如果正在口服格列苯脲和二甲双胍过程中发现怀孕不建议终止妊娠但是格列苯脲的应用极易引发低血糖，二甲双胍可以通过胎盘，而且对于它们用于妊娠期间的远期安全性没有追踪观察国家食品药品监督管理总局（CFDA）目前没有批准任何口服降糖药用于治疗妊娠期间的高血糖，而胰岛素是目前证实可以安全的用于妊娠期间血糖管理的药物,妊娠合并糖尿病诊治指南。中华围产医学杂志。2014，17：537-545。 Brustman L, et a1. 0bstet Gynecol. 2011, 117: 349353. Rowan J, et a1. N Engl J Med, 2008, 358: 20032015. Nanovskaya TN, et al. Am J Obstet Gynecol. 2006;195:1081-1085.,美国FDA妊娠期胰岛素制剂的安全性分级,FDA, Food and Drug Administration,动物生殖研究未发现对胎儿有害，在妊娠妇女中尚缺乏充分而严格的对照研究动物生殖研究证实对胎儿有不良作用，在人体中尚缺乏充分而严格的对照研究，但无论其潜在风险如何，潜在获益可能保证该药物在妊娠妇女中的应用,门冬胰岛素起效时间：10-20分钟 最大浓度时间：1-3小时作用持续时间：3-5小时注射时间灵活方便,餐时胰岛素类似物门冬胰岛素,Brunner GA. Diabete Med. 2000;17:371-375.,独特的作用延长机制,(I)皮下形成双六聚体,(II)与白蛋白可逆性结合,14碳脂肪酸侧链,新型基础胰岛素类似物地特胰岛素,地特胰岛素个体内变异性低,作用时间持续24小时,分子结构,Whittingham et al. Biochemistry 1997;36:282631 Markussen et al. Diabetologia 1996;39:2818Klein O et al. Diabetes Obes Metab 2007;9:290-299 Heise et al. Diabetes 2004;53:161420,门冬胰岛素+ 地特胰岛素VS 门冬胰岛素+ NPH治疗1型糖尿病妊娠患者疗效和安全性,T1DM妊娠患者，n=310162例妊娠早期纳入研究148例妊娠前纳入研究,一项在17个国家79家研究中心进行的开放、随机、平行组研究,合格标准：随机化前至少接受胰岛素治疗12个月、计划怀孕或已经怀孕8-12周的1型糖尿病患者计划怀孕患者的HbA1c9.0%已怀孕患者的HbA1c8.0%,Mathiesen ER, et al. Diabetes Care. 2012;35(10):2012-7.,NPH 中性鱼精蛋白锌胰岛素,研究中胰岛素治疗方案,基础胰岛素，包括地特胰岛素和NPH，每天同一时间注射， 次数与试验随机前保持一致，主要为一天一次或者一天两次餐时胰岛素，门冬胰岛素，每天三次，餐前注射。胰岛素用量根据餐前血糖目标（4.0-6.0mmol/L）以及2小时餐后血糖目标（7mmol/L）调整胰岛素用量滴定方案：,Mathiesen E