右旋美托咪啶彭沪

右旋美托咪啶在ICU中的应用,上海同济大学附属第十人民医院重症医学科 彭 沪,高选择性 2 : 1=1620 :1,起效快,分布半衰期6 min，消除半衰期2.5 h,可唤醒,作用在蓝斑核，引发并且维持自然非动眼睡眠 (NREM)，患者可唤醒，体现更好的合作性,无呼吸抑制抗交感,激动脑桥和延髓的2受体，抑制NE的释放 有效降低机体的应激反应，而无呼吸抑制,镇静、镇痛,激动中枢蓝斑2受体，产生镇静作用激动脊髓及脊髓、外周的2受体的亚型而产生镇痛作用,2,大脑去甲肾上腺素能通路The noradrenaline pathways in the brain,投射,LC含有去甲肾上腺素（NA），是神经系统NA的最重要来源。蓝斑在中枢神经系统内的投射很广，目标区包括脊髓，小脑，下丘脑，丘脑的中继核团，杏仁核，端脑基底部，以及大脑皮质。蓝斑产生的NA对脑的大多部位具有兴奋性作用，从而加强觉醒状态，并预备脑的神经元对未来刺激的响应。,上行纤维投射至大脑皮层与维持觉醒状态有关。下行纤维参 与调节躯体及内脏活动，也是痛与镇痛过程中的一个联系环节。,2 受体激动剂作用机制,2 受体激动剂在围术期应用的药理特点,7,镇静、催眠-蓝斑核抗伤害性感受-脊髓后角抗交感活性-中枢,Kamibayashi T, et al. Anesthesiology,2000,93:13451349,艾贝宁在ICU中的应用进展,8,1. 镇静、镇痛、抗交感 2. 独有的无呼吸抑制 3. 稳定的血流动力学 4. 减少谵妄的发生率 5. 完美的非快动眼睡眠 6. 抗寒战、器官保护,镇静、镇痛,对围术期和ICU机械通气患者都非常重要,但目前，临床应用的苯二氮卓类和阿片类药物，持续输注会引起机械通气时间延长和住院时间延长,9,研究显示,能缩短机械通气和住院时间,用目标指导和计划驱动镇静方案+每日唤醒策略,10,所以，临床急需一种能够用于目标指导镇静策略、平稳作用并迅速苏醒的药物，能改善患者的预后,另外，这种药物如果能减少阿片类药物的使用量，那重症患者出现呼吸抑制和血流动力学不稳定的可能性也会减少,它能够与阿片类药物协同作用，强化后者的镇痛作用，使其用量减少而不增强呼吸抑制的副作用,11,研究显示，右美托咪定镇静、镇痛抗交感,作用于脑干蓝斑 （ 2 : 1=1620 : 1）t1/2 =6 min；t1/2 =2 h蛋白结合率：94%稳态分布容积(Vss)：118 L清除率：39 L/h代谢：肝酶 P450 、葡萄糖醛酸排泄：尿:95%、大便:4%,艾贝宁镇静、镇痛、抗交感,12,右美托咪定的适应症,FDA1999: 适用于重症监护治疗期间最初插管和 使用呼吸机病人的镇静。在拔管前无需停药2008: 非插管患者术前和术中或检查时镇静,13,【原料药批件】H20090248 【 制 剂 批 件】H20090251 【 规 格 】 2ml200g(按右美托咪定计),SFDA恒瑞医药5年研发，于2009年05月被国家批准为化学3.1类新药，属国内首家上市产品，未见国内批准进口的报告2009: 用于行全身麻醉的手术患者气管插管 和机械通气时的镇静,14,右美托咪定的适应症,7例健康志愿者，参与三次试验，两种药物剂量0.2 or 0.6g/kg/h或安慰剂，检测血压、心率、呼吸、PETco2、氧饱和度等，vas 评分/ OAA/S评分。,艾贝宁镇静作用,0.2 与 0.6g/kg/h的右美托咪定均产生明显的镇静输注60min两剂量的 VAS评分无差异,15,Hall JE, et al.Anesth Analg, 2000,90:699705,在同一研究中：冷加压试验，手放入冰水1min，进行 VAS疼痛评分：0分无痛，100分最痛。,艾贝宁镇痛作用,右美托咪定能减少输注过程中的疼痛疼痛评分：输注停止后1h的与输注停止后4h的VAS评分无差异,16,Hall JE, et al.Anesth Analg, 2000,90:699705,艾贝宁抗交感作用,随机、双盲、安慰剂对照研究,41血管外科手术患者,麻醉诱导前20min,静注0.151.2 g/min右美托咪定（Dex）或安慰剂,至手术结束,评估两组血浆中去甲肾上腺素的浓度及尿液中甲基去甲福林的浓度,从气管拔管时至PACU1小时后,右美托咪定组血浆中去甲肾上腺素的浓度,较安慰剂组有显著降低 (P0.05)术后右美托咪定组患者尿液中,甲基去甲基福林浓度较安慰剂组有显著降低,Tanskanen PE，Anaesth， 2006,17,18,1. 镇静、镇痛、抗交感 2. 独有的无呼吸抑制 3. 稳定的血流动力学 4. 减少谵妄的发生率 5. 完美的非快动眼睡眠 6. 抗寒战、器官保护 7. 艾贝宁的用法用量,艾贝宁在ICU中的应用最新进展,艾贝宁独有的无呼吸抑制,随机、双盲、安慰剂对照研究,5例健康志愿者,分别静注0.5、0.8、1.25、2.0、3.2、6.0、8.0g/L右美托咪定(Dex),评估志愿者的血氧饱和度、呼吸频率、动脉氧分压和二氧化碳分压情况,在剂量逐步增大(0.5、0.8、1.25、2.0、3.2、6.0、8.0 g/L)的情况下，志愿者的血氧饱和度、呼吸频率、动脉氧分压和二氧化碳分压均无显著变化 静注右美托咪定靶控浓度达到8.0g/L时(为治疗剂量的10倍),志愿者依然能维持正常呼吸,Anesthesiology, 2000,93(2):382-94.,19,Venn,RM, et al. Crit Care,2000,4:302308,33名术后已拔管ICU患者使用右美托咪定后，留置过程中Ramsay评分3分，拔管后Ramsay评分2分。 拔管前及拔管后右美托咪定剂量0.42和0.17ug/kg/h,艾贝宁独有的无呼吸抑制,呼吸频率、脉搏血氧饱和度、动脉pH值和PaCO2与对照组患者无差异，右美托咪定无呼吸抑制作用，用药组吗啡的用量减少了50%右美托咪定能发挥镇静镇痛作用、减少阿片类药物的用量却不会产生呼吸抑制的副作用，所以它被越来越广泛的使用于术后ICU患者,20,困难气道中的应用优势：,具有抗涎作用，有利于保持气道干燥，为纤维镜操作提供清晰的视野,艾贝宁独有的无呼吸抑制,没有呼吸抑制作用，可以减轻操作者的心理压力,21,此外，艾贝宁这个优点特别适用于插管困难和既往有呼吸功能障碍的患者,老年、肥胖患者，多伴有睡眠呼吸暂停综合征、插管困难、术后呼吸功能障碍，应用艾贝宁可以更容易的进行气管插管，从而避免患者出现呼吸功能抑制,艾贝宁独有的无呼吸抑制,tips,22,23,1. 镇静、镇痛、抗交感 2. 独有的无呼吸抑制 3. 稳定的血流动力学 4. 减少谵妄的发生率 5. 完美的非快动眼睡眠 6. 抗寒战、器官保护 7. 艾贝宁的用法用量,艾贝宁在ICU中的应用最新进展,艾贝宁稳定的血流动力学,80位择期冠脉搭桥患者，随机双盲安慰剂对照，在芬太尼，麻醉诱导前给予安慰剂或右美托咪定50 ng/kg/min注入30min，然后7 ng/kg/min到手术结束。,与安慰剂相比，右美托咪定降低血浆去甲肾上腺素浓度90%（p0.001）减弱麻醉时（3 vs.24 mmHg）和手术时（2 vs.14 mmHg）的血压异常升高右美托咪定显著减少术中心动过速比例(2%vs.13%)及需要阻滞剂的比例(3%vs.11%),24,Anesthesiology,1997;86(2):331-345.,艾贝宁有效改善手术患者预后,一项涉及23个临床试验、共3395例病人的荟萃分析(MEDLINE美国国立医学图书馆(1966 to May 2002), EMBASE荷兰医学文摘数据库(1980 to May 2002),结果显示：右美托咪定能显著降低血管外科、心外科手术死亡率和心肌缺血发生率,Can J Physiol Pharmacol, 2004,82(5):359-62.,25,艾贝宁心平气和，得心应手,稳定患者血压、心率及术中血流动力学，提高缺血区/非缺血区血流比例，降低心肌需氧，减少心肌缺血的发生降低围术期心肌缺血和心肌梗塞的发生,降低围术期死亡率,26,Can J Physiol Pharmacol, 2004,82(5):359-62. Anesth Analg, 2000,90(4):834-9.,27,1. 镇静、镇痛、抗交感 2. 独有的无呼吸抑制 3. 稳定的血流动力学 4. 减少谵妄的发生率 5. 完美的非快动眼睡眠 6. 抗寒战、器官保护 7. 艾贝宁的用法用量,艾贝宁在ICU中的应用最新进展,谵妄会导致病人并发症不断出现，并且死亡率很高,综合医院的患者中，谵妄发生率大约10%30%10%60%的老年患者会发生谵妄,而ICU中谵妄的发生率高达60%80%,但遗憾的是32%66%的病例不能被医护人员及时发现,28,谵妄I CU机械通气患者死亡的独立预测因素,谵妄组较无谵妄组 6月内死亡率明显增高 、 ICU留置时间延长 10天 统计结果提示, ICU住院期间出现谵妄的患者6个月内死亡风险增加3倍， 且ICU留置时间延长,一项前瞻性队列研究，入选2158例ICU住院患者，有275例机械通气患者出现精神错乱。,29,死亡率%,ICU留置时间（天）,临床常用的谵妄治疗药物包括氟哌啶醇和苯二氮卓类药物，然而这些药物也是诱发谵妄的危险因素,氟哌啶醇副反应为锥体外系症状、还可引起剂量相关的QT间期延长、增加室性心律失常发生率,右美托咪啶能有效控制机械通气患者的谵妄、躁动，使患者更快达到满意的镇静水平，患者平均拔管时间较氟哌啶醇治疗组明显缩短,30,多中心、前瞻性、双盲、随机、对照研究，球5个国家共68个医学中心375例，机械通气24h患者，使用RASS镇静评分和谵妄评定方法评价患者的镇静水平和发生谵妄的情况,右美托咪定组患者谵妄的发生率为54%，而咪达唑仑组高达76.6%（P0.001）,右美托咪定组患者的平均拔管时间，较咪达唑仑组短1.9天（P=0.01）,艾贝宁减少谵妄的发生率,31,JAMA, 2009,301(5):489-99.,Maldonado JR, et al. Psychosomatics, 2009, 50:206217,艾贝宁减少谵妄的发生率,研究表明，在术后相同的镇静深度下，咪达唑仑、异丙酚或右美托咪定3种镇静方案中，右美托咪定能显著降低心脏外科手术后，患者烦躁以及谵妄的发生率，分别为3%、50%和50%,32,Reade MC, et al. Crit Care, 2009, 13:R75,艾贝宁治疗谵妄较氟哌啶醇优越,Reade等研究20例谵妄、躁动需要机械通气的患者，分别给予右美托咪定0.2-0.7g/kg/h或氟哌啶醇0.5-2 mg/h,结果显示右美托咪定能够使患者更快的达到满意的镇静水平。右美托咪定治疗组患者的平均拔管时间较氟哌啶醇治疗组明显缩短(19.9 VS 42.5 h,P=0.016),33,常用镇静药物的作用,34,35,1. 镇静、镇痛、抗交感 2. 独有的无呼吸抑制 3. 稳定的血流动力学 4. 减少谵妄的发生率 5. 完美的非快动眼睡眠 6. 抗寒战、器官保护 7. 艾贝宁的用法用量,艾贝宁在ICU中的应用最新进展,由于重症患者的睡眠受到干扰，他们或多或少都有睡眠剥夺的情况存在有报道，ICU患者平均每而这2h中也只有 的时间花在NREM睡眠期,36,睡眠剥夺！,24h的睡眠时间为2h,6%,在Cooper的研究中，绝大部分ICU患者的睡眠周期紊乱,对患者睡眠时间和质量造成很不利的影响，继而损害机体蛋白的合成、细胞体液免疫功能，增加呼吸做功，使血动力学不稳定并导致认知障碍,镇静镇痛药在ICU中常作为促进睡眠的常规药物。虽然患者会表现被药物所镇静，但他们的睡眠周期常常是被扰乱的。,ICU,37,保持觉醒系统活性的镇静优势,NREM,合作对医护人员有回应镇痛剂需要量物理治疗有助于评估系统功能呼吸系统神经系统隔绝感减轻维持镇静 同时能够被唤醒,Kress et al NEJM, 2000,38,艾贝宁可模拟NREM睡眠的神经活性 减少快动眼睡眠期（REM）,NREM,降低兴奋性神经递质谷氨酰胺的释放， 从而具有脑保护的作用在临床常用剂量下，不影响神经功能监测,39,沈阳陆军总院典型案例神经外科,在开颅术中，进行皮层成像立体定位、放置大脑深部刺激器以及颈动脉内膜剥脱术中：,给予右美托咪定进行监护麻醉，适度镇静、轻度镇痛、避免不适当体动术中不需要或仅需补充少量镇痛药，患者即可保持配合检查的能力且右美托咪定不影响单细胞微电极的记录，没有呼吸抑制作用,40,寒战是术后常见的并发症，除造成患者不适外，还可能增加眼内压、颅内压、加重伤口的疼痛，增加氧耗，对冠心病患者可能引起不良心血管事件,对志愿者的研究周表明靶血浆浓度为0.4gkg-1h-1的右美托咪定，能够使寒战阑值降低2,另一研究也发现，在术中静脉给予1gkg-1右美托咪定，可明显降低术后寒战的发生率(15% VS 5%),Richard R，JAMA，2009,41,一个随机、双盲、安慰剂对照研究，选用Wistar雄性青年大鼠40只,分别注射3g/kg、30g/kg右美托咪定和安慰剂,安慰剂组给予生理盐水,在电镜下评估各组平均缺血细胞的数量,大鼠模型显示,右美托咪定能有效预防海马CA3区锥体细胞和齿状回神经细胞的迟发性神经元坏死,艾贝宁有效预防迟发性神经元坏死,右美托咪定组,42,病例分享：艾贝宁治疗成人破伤风2例,最近从外院先后转入的2例成年男性破伤风患者第一例患者早期使用的镇静解痉治疗药物：咪唑安定+水合氯醛+苯巴比妥钠+吗啡+异丙酚。第一例患者后期及第二例患者使用的镇静解痉治疗药物：艾贝宁+咪唑安定,分析