第四章 药物的分布

.,第四章药物的分布,.,第一节概述,定义：药物的分布（distribution）是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器、组织、体液和细胞的转运过程。,.,分布（distribution）：,药物分布涉及到：药物作用的强度药物作用的速度药物在体内持续的时间药物的毒副作用药物在组织内蓄积,.,药物体内转运的基本过程,药物与血浆蛋白结合达到平衡游离药物透过毛细血管壁进入细胞间液，与组织蛋白结合达到平衡透过细胞膜进入细胞,.,作用部位R+DRDDPDD代谢非特异性结合贮存,血浆D+PDPD,分布,分布,排泄,吸收,一般组织D,药理效应,排泄物D+D,D：药物；D：代谢物；P：血浆蛋白；P：组织蛋白；R：受体,药物的体内分布过程,.,一、组织分布与药效,药物（分布）组织、器官（+受体）药理作用药物在血液中的形式：游离药物+血浆蛋白药物血浆结合型有效型：游离药物,.,一、组织分布与药效,分布速度与靶器官药物浓度药物起效快慢、强弱、持续时间血药浓度药效持续时间消除速度,.,药物与组织有亲和力，从血液去组织的游离药物多到达非病灶部位：毒副作用到达病灶部位：适当浓度，发挥药效超过浓度，毒副作用,.,药物去组织（心、肝、脾、肺、肾）的速度一样，回来的量与组织亲和力强弱有关停止用药后，非病灶部位的游离药物又回到血液，重新分布到病灶部位,.,二、组织分布与化学结构,结构差异（脂溶性）戊巴比妥与硫喷妥构型差异普萘洛尔、环己烯巴比妥、布洛芬,.,三、药物的体内分布与蓄积,蓄积概念：药物连续应用时，某组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势蓄积产生原因药物对某些组织有特殊亲和性药物从组织解脱入血的速度比进入组织速度慢蓄积的意义：药物贮库和药物中毒,.,三、药物的体内分布与蓄积,蓄积发生在非药理作用部位，往往产生毒副作用ex.四环素沉积于骨骼、牙齿汞、锑、砷等重金属沉积在肝、肾等内脏组织中吩噻嗪与黑色素作用，引起视网膜病变,.,四、表观分布容积,1.定义：在假设药物充分分布的前提下，体内药物按血中浓度分布时所需体液总容积V=X/C（单位:L或L/kg）,60Kg成人体液分布和比例,.,四、表观分布容积,药物分布的特性参数，评价药物的分布程度药物不与血浆或组织蛋白结合,接近真实分布容积伊文思兰血浆容积溴离子细胞外液容积安替比林体液总容积,2.意义,.,V大，说明什么问题？1、药物与组织器官的亲和力大2、药物分布广泛,.,提问：某抗菌消炎药，A药V大，B药V小，如果手受伤了，该选哪个药？为什么？,.,表观分布容积有不有上限、下限？下限：0.041L/kg如果药物血浆蛋白结合率高（99%），说明C大，V最小,.,提问：如果某药V5L，说明什么问题？,.,表观分布容积,药物的分布偏小，药物在体内分布范围有限，组织摄取少V偏大，药物在体内分布广泛，或药物与生物大分子大量结合极大，药物在某特定组织中蓄积,.,药物与血浆或组织蛋白结合时：C血C组时：药物主要与血浆蛋白结合V真实分布容积,四、表观分布容积,.,一些药物在正常人体内的表观分布容积（Vd）,.,第二节影响分布的因素,一、体内循环与血管透过性对分布的影响二、药物血浆蛋白结合力对分布的影响三、药物理化性质对药物分布的影响四、药物与组织亲和力的影响五、药物相互作用对分布的影响,.,一、血循环与血管透过性对分布的影响,血液循环：取决于循环速度和灌注速率具有不同循环速度的人体各组织的血流量,.,血管通透性：药物透过毛细血管壁的方式有：被动扩散：大部分药物微孔途径：小分子药物（分子量200800）,.,二、药物血浆蛋白结合对分布的影响,药物和体内蛋白反应生成药物-蛋白质复合物的过程称为药物-蛋白结合（drug-proteinbinding）常见的结合蛋白：白蛋白1-酸性糖蛋白(AAG)脂蛋白,.,（一）蛋白结合与体内分布,血浆蛋白结合率,.,转运速度取决于血液中游离型药物浓度蛋白结合的可逆性、饱和性、竞争性蛋白结合可作为药物贮库置换现象,血浆蛋白结合的特点,.,（二）蛋白结合与药效,药物在血浆中的一种贮存形式可降低药物的分布与消除速度，延长作用时间有减毒和保护机体的作用血浆游离药物浓度和药物疗效血浆蛋白结合率高的药物，药理作用将受到显著影响；血浆蛋白结合率的改变显著影响药效。例：A与血浆蛋白结合率为99%，A、B联合用药后，A的血浆蛋白结合率只有49%，结果游离型药物增多，毒副作用增加,.,（三）影响蛋白结合因素,药物理化性质给药剂量药物蛋白亲和力药物相互作用动物种差性别差异生理、病理状态,.,药物与血浆蛋白结合的利与弊,有利：某些脂溶性药物与血浆蛋白结合后水溶性增大，便于运输，对于某些毒副作用较大的药物来说，与血浆蛋白结合后可起到减毒和保护机体的作用，以蛋白结合作为“贮库”，使血液中游离药物浓度保持相对稳定不利：结合后会影响药物疗效，如双氯青霉素等蛋白结合较强的青霉素类药物，当遇血浆蛋白时，其抗菌效力显著降低。,.,三、药物理化性质对分布的影响,被动转运：脂溶性、分子量、解离度媒介转运：蛋白结合、分子结构胞饮与吞噬作用：分子量和微粒制剂因素使药物络合、增溶、微粒化、胶体化以及乳化后可影响药物在体内的分布,.,四、药物与组织亲和力对分布的影响,不同组织对药物的亲和力如蛋白、脂肪、DNA、酶以及粘多糖等与药物非特异性结合，引起特征分布贮存方式维持药效积蓄中毒,.,五、药物相互作用对分布的影响,竞争结合作用对低分布容积和高蛋白结合率的药物影响大主要影响分布容积、半衰期、清除率、受体结合量，最终导致药效和毒性的改变,药物与血浆蛋白结合的程度：高度结合率80%中度结合率50%低度结合率20%,.,淋巴转运的意义,特定物质如脂肪、蛋白质类大分子体内转运必须依赖淋巴系统传染病、炎症、癌症转移使淋巴系统成为病灶时，必须使药物向淋巴系统分布药物经由淋巴转运可避开肝脏首过作用,第三节淋巴系统转运,.,一、淋巴管生理构造,一端封闭的盲管，通透性更大内有瓣膜防止淋巴倒流成分同血浆类似，蛋白质含量较低淋巴结控制淋巴流动，内有吞噬细胞流速1.0-1.6ml/（kgh）流入血管量1-2L/天,.,二、从血液向淋巴液的转运,药物由毛细血管进入淋巴管的限速因素是通透性较小的毛细血管壁。药物从毛细血管向末梢组织淋巴液的转运速度：肝肠颈部皮肤肌肉大分子药物的转运，可用淋巴药物浓度(CL)和血浆药物浓度(CP)的比值R来表示L为淋巴流量；P为透过性;S为表面积,.,三、从组织液向淋巴液的转运,物质从组织液向淋巴液的转运主要取决于物质的性质和分子量的大小分子量大于5000的药物主要经淋巴转运；分子量5000以下的药物主要经血液转运脂质体、微球、毫微粒、复合乳剂等载体制剂淋巴分布的倾向性高，不同乳剂给药的淋巴浓度以W/O/W型W/O型O/W型为序。,.,四、从消化管向淋巴液的转运,口服或直肠给药时大部分接进入血液，2%进入淋巴液大分子物质通过肠管时，以淋巴转运为主,.,一、血脑屏障概念：脑组织对外来物质有选择的摄取的能力称为血脑屏障（blood-brainbarrierBBB），其功能在于保护中枢神经系统使其具有稳定的化学环境。,第四节脑内分布,.,脑屏障的生理基础：神经胶质细胞无膜孔的毛细血管壁脂质屏障脑屏障的种类：血液-脑组织屏障血液-脑脊液屏障脑脊液-脑屏障,.,脑脊液充满于脑室与蛛网膜下隙成人脑脊液总量约为120ml脑脊液中蛋白质含量比血浆少得多，其他成分差别不大，脑脊液pH值比血浆偏酸0.1。,二、脑脊液,.,三、药物从血液向中枢神经系统转运,药物的油水分配系数：决定性因素药物分子大小、解离度血浆蛋白结合葡萄糖、氨基酸的主动转运,.,药物从脑组织排出，主要有两条途径：从脑脊液向血液中排出：通过具有较大孔隙的蛛网膜绒毛滤过从脑脊液经脉络丛主动转运进入血液,四、药物由中枢神经系统向组织的排出,.,颈动脉灌注高渗甘露醇溶液对药物结构进行改造，增加化合物脂溶性。制备纳米载药系统粒，粒径小于100nm，对纳米粒进行表面进行聚乙二醇修饰利用脑毛细血管内皮细胞上存在的特异性载体，如氨基酸载体、己糖载体、单羧酸载体等，在载药微粒表面连接上相应的配体，促进药物透过血脑屏障。通过鼻腔途径给药，嗅神经通路、嗅黏膜上皮通路、血液循环通路。,五、提高药物脑内分布的方法,.,第五节血细胞内分布,意义：红细胞常被用作生物膜的物质转运模型，需要了解其转运机制红细胞的物质转运包括被动扩散、促进扩散、主动转运等三种转运机制体外药物的红细胞转运：和解离度和脂溶性有关体内药物的红细胞转运：还取决于蛋白结合率,.,第六节胎儿内分布,胎盘构造和胎儿血液循环,.,胎盘中药物转运胎盘屏障影响转运因素：药物理化性质如脂溶性、解离度、分子量等药物蛋白结合率胎盘生理状况如血流量、代谢；药物在孕妇体内的分布特征胎儿内分布血脑屏障不完善;血浆蛋白含量低,.,第七节脂肪组织分布,脂肪组织内的药物分布会降低某些药物如农药、杀虫剂等毒物的血药浓度从而减轻机体毒性。药物脂溶性高利于在脂肪中的分布和蓄积，由于脂肪组织中血管较少并且流速较慢，体内脂肪可以有药物贮库作用。,.,第八节药物的体内分布与制剂设计,微粒系统给药后的体内分布过程1.在血液中分布，并随血液进行全身循环。在此过程中微粒会和血浆蛋白结合；会被巨噬细胞吞噬或被酶降解。2.穿过血管壁，在组织间隙积聚。3.通过细胞的内化作用向细胞内转运。4.细胞核内转运。,一、微粒给药系统在血液循环中的处置,.,.,二、影响微粒给药系统体内分布的因素,（一）细胞对微粒的作用,膜间转运和接触释放,吸附；融合,内吞,.,（二）粒径对分布的影响,粒径大于7m：被最小的肺血管机械地截留粒径小于7m：被肝和脾中的单核巨噬细胞摄取粒径小于0.2m：大大增加进入体循环分布的量粒径小于0.01m：可进入骨髓,.,带正电的微粒很容易被白细胞吸附和吞噬带负电的微粒则由于排斥作用不易被白细胞吞噬微粒的表面电势可影响其和血浆蛋白的结合微粒表面负电势的绝对值越高，越易被血小板附着微粒表面的电荷对药物的细胞内转运具有重要意义,（三）电荷对分布的影响,.,微粒给药系统的材料大都为高分子聚合物，受各种酶催化可发生降解发应如胰蛋白酶、淀粉酶等,（三）微粒的生物降解对体内分布的影响,.,血管通透性发生改变，会明显影响微粒系统的分布EPR(Enhancingpermeabilityandretaintion)效应纳米粒能穿透肿瘤的毛细血管壁的“缝隙”进入肿瘤组织，而肿瘤组织的淋巴系统回流不完善，造成粒子在肿瘤部位蓄积小于200纳米的微粒在炎症组织部位的分布明显增加，可利用这一特性研究各种抗炎药物的微粒给药系统。,（四）病理生理状况对分布的影响,.,三、微粒给药系统的制剂设计,1根据微粒分布特性进行给药系统设计2根据微粒粒径进行给药系统设计3对微粒进行结构修饰的给药系统设计4根据物理化学原理的微粒给药系统设计,.,1根据微粒分布特性进行给药系统设计,锑剂和砷剂:脂质体包裹治疗利什曼病毒性疗效阿霉素：脂质体包裹化疗；毒性疗效,.,2根据微粒粒径进行给药系统设计,较大微粒（12-44m）：肺靶向分布0.5-0.7m的微粒：肝和脾靶向分布小于0.2m的微粒：