新生儿应用

吸入一氧化氮在新生儿中的应用,孙波复旦大学附属儿科医院Robert LindwallKarolinska Institute2006-09,一氧化氮-历史回顾,1980-1988：NO是血管内皮生成的舒张血管张力的内源性调节因子1991：实验和临床研究论文发表1992：iNO治疗新生儿肺动脉高压1992：Science: 年度分子 Molecule of the year1997: 完成新生儿临床多中心试验1998：诺贝尔医学生理学奖1999：美国FDA批准上市2001：欧盟EMEA批准上市,内源性一氧化氮的作用,调节血管张力 Constitutive eNOS原生 参与炎症反应 Inducible iNOS诱生 神经递质传递 NeuronalnNOS 宿主防御功能 Macrophage 舒张支气管平滑肌 ? 抑制血栓形成 Platelet aggregation,Nitric oxide synthase (NOS)精氨酸 NO + 胍氨酸,生理性 NO 自吸入,鼻窦、副鼻窦(主要),气道,肺泡,一氧化氮 Nitric oxide, NO,无色，无味，高脂溶性，自由基1 ppm=1/1,000,000体积 (10-6)1 ppb=1/1,000 ppm (10-9)出生后呼出气NO 4 5 ppm成人呼出气NO 20 ppb,CO2,NO,iNO的肺内作用机制,Ichinose F, et al. Circulation 2004; 109:3106-3111,动脉导管及卵圆孔水平右向左分流,肺血管结构异常,心功能异常,低氧血症，高碳酸血症，酸中毒,肺 脏肺容量 肺顺应性 肺内分流,iNO气体,铝合金钢瓶 8升高纯氮气稀释NO原料气(5%)NO = 1000 50 ppm (0.1%)NO2 10 ppm压力 = 10 mPa (100 大气压),A. 治疗用NO接入部位；B. NO浓度检测采样部位,iNO接入简易示意图,接钢瓶端的快速接口,NO监测面板,临床条件,呼吸机具有NO气体混合器与浓度检测装置（Siemens 300A型呼吸机）在供气管道适合的接口处有质量流量控制器控制NO气体流速和NO浓度检测仪检测吸入NO浓度（可与任何型号的呼吸机配用）,NO 供 气 装 置上海诺芬生物技术有限公司,100050 ppm的NONO接入供气通路处质量流量控制仪检测吸入NO浓度处NOxBOX监测仪,新生儿iNO适应征,新生儿低氧性呼吸衰竭 FiO2 80，PaO215新生儿持续肺动脉高压: 多普勒彩超及临床检查指标体重小于1000g早产儿慎用复杂先天性心脏病合并肺动脉高压 急性呼吸窘迫综合征(ARDS/ALI) 通气-灌流失调,高铁血红蛋白还原酶缺乏气胸、肺出血等导致的呼吸衰竭肺出血有出血性疾病或出血倾向伴有严重贫血严重左心衰,iNO临床禁忌征,iNO技术及疗效要点,低氧血症：FiO20.6, SpO27 d疗效：FiO2下降0.3，SpO285%， PaO2 50 mmHg，PAP/SAP 10，可以提高氧浓度0.1 0.2补偿,NO剂量估算,1. 浓度钢瓶浓度: 1,000 ppm治疗浓度：20 ppm, 稀释50倍呼吸机分钟通气量：1 L/min (3-4 kg)NO流量：20 mL/min, 达到稀释50倍目的NO流量(mL/min)=欲使用NO浓度呼吸机每分钟通气量/（气源NO浓度-欲使用NO浓度）,NO剂量估算,2. 时间 (浓度x时间h=累积暴露量)20 ppm: 48 h1-3 ppm: 长期维持改变呼吸机通气量检测、调节NO浓度,吸入NO的体内不良反应,与O2反应- 生成NO2 NO2 O2- 生成亚硝酸根 NO2- /NO3- 与过氧化物反应- 生成硝基阴离子 peroxynitrate与金属离子反应- 生成高铁血红蛋白等 Methemoglobin与亲核基团反应生成亚硝基硫醇、亚硝胺,正常情况下应用吸入NO可以避免多种不良反应,NO安全性监测,NO = 2 201 ppm (最高80 ppm)NO2 3 ppmMetHb 3%血浆、尿亚硝酸根血小板计数，血小板凝聚能力出凝血时间,血亚硝酸根,血高铁血红蛋白,iNO对不同胎龄PPHN的影响,34周新生儿 -显著改善氧合，提高生存率 -不增加神经系统后遗症发生率80%，存活率70%,低氧性呼吸衰竭危重儿经NO治疗后迅速改善低氧血症，减少了ECMO，但对死亡率无明显影响,吸入NO在足月和近足月儿中的应用 NINOS. N Engl J Med 1997; 336: 597-604,ConNON121114120天病死/ECMO7752 *病死2016ECMO6644*PaO2变化 (mmHg)1058*,目的：评价iNO作为特殊辅助治疗新生儿PPHN的效果及安全性设计：随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验对象：1994.4-1996.6,25个ICU的PPHN足月新生儿干预：分别用5/20/80 ppm的NO或安慰剂10 ppm结果：综合iNO组，PaO2在30 min 内由6439上升到 10978 mmHg，体循环无明显变化 ECMO使用率分别为22%（NO组）和34% MetHb7%；NO2 3%仅发生在80 ppm组结论：iNO在24 h内急剧、持续提高氧合，短期内未发生副作用 （5/20 ppm组）； iNO可减少ECMO的使用率Davidson D, et al. Pediatrics 1998; 101: 325-334.,iNO在足月和近足月儿中的应用,血液高铁血红蛋白随NO浓度增加,呼吸机供气回路管道内NO2随NO浓度增加,低剂量NO治疗PPHN 减少了ECMO的使用 降低了低氧性呼吸衰 竭发展成CLD,iNO在足月和近足月儿中的应用,Clark RH, et al. N Engl J Med2000; 342: 469-474.,1999-2001年美国FDA和欧洲EMEA批准NO吸入疗法作为新生儿呼吸衰竭的常规治疗方法,2500 g 持续低氧血症 + 肺动脉高压吸入NO浓度 1000 gnDeath/BPDDeath BPD ICH (3-4)/PVLCon52 3517 2111NO52 2611 1614P 0.030.16 0.080.86,Van Meurs KP, et alN Engl J Med2005; 353: 13-22,迅速改善低氧血症,34周，1000 g)没有显著增加多脏器系统并发症可以降低神经发育障碍的发生率(1000 g Surfactant vs. no surfactant CPAP vs. CMV and/or HFOV,NO与调节炎症反应,INO可以减弱新生肺RDS炎症细胞反应INO对ARDS抑制WBC H2O2, CD11/CD18INO 40 ppm 24-48 h没有造成过度炎症反应能否代替糖皮质激素用于早产儿？,吸入NO 抑制白细胞在早产羊RDS肺内集聚,Kinsella JP, Abman SH et al Ped Res 1997;141 4 :457-63,新生肺出生后肺泡化依赖肺泡次生脊形成,顺应性和P/V环, 肺湿干重比与对照组相比减少PAP/SAP比值(6/8 vs 2/8 PDA自行关闭)肺DNA成分2.5倍升高，提示肺泡和血管生成增加,Shaul PW AJP-Lung Cell Mol Physiol VOL 284 MAY 2003,NO modifies lung growth and elastin deposition in baboon CLD McCurnin DC Am J Physiol 2005; 288: 450-459,iNO5 ppm14 d,40 ppm的NO促进肺表面活性物质蛋白的表达,吸入NO仅一过性抑制磷脂的合成吸入NO可减轻LPS肺炎性损伤大鼠的低氧状态, 通过抑制NF-B减少炎性细胞因子的产生Gong XH, et al. Respir Res 2006,NO替代血管内皮生长因子VEGF促进血管形成和增生,对照 VEGF抑制剂NO+ VEGF抑制剂,Contr Surf NO NO+Surf8/9 5/9 5/9 1/9,Zhu, Sun et al AmJRCCM 1998,与肺表面活性物质联合应用,显著降低实验性ALI/ARDS动物死亡率,幼猪细菌性肺炎导致ARDS肺损伤可以用NO加肺表面活性物质治疗，肺损伤明显缓解,Zhu YR et al Pulmon Pharmacol Therap2006,NO与Surfactant联合治疗幼猪急性肺损伤Zhu YR et al Pulmon Pharmacol Therap 2006,吸入NO与CPAP联合应用治疗RDSLindwall R Intensive Care Medicine 2006,总结,吸入NO成为治疗新生儿呼吸衰竭的重要手段，可以与呼吸机、肺表面活性物质疗法相辅助