肿瘤化学治疗.ppt

肿瘤化学治疗Chemotherapy,目的和要求,掌握：化疗药物的分类；化疗药物的应用原则；化疗的分类；熟悉：化疗药物的常见不良反应；化疗药物的作用机制；了解：肿瘤化疗的发展简史；化疗药物的代谢动力学；化疗药物耐药性的发生机制及克服策略。,主要内容,主要内容,概念,化学治疗（chemotherapy）简称化疗，是利用化学合成药物杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞生长的一种治疗方式。,概述,1943年：氮芥应用为开端,1948年：叶酸拮抗剂诱导ALL缓解（血液肿瘤）,1958年：甲氨蝶呤治疗绒毛膜癌（实体瘤）,60年代：联合化疗治疗儿童白血病,70年代：辅助化疗及新辅助化疗,80、90年代：新药开发及止吐、升白等支持治疗,21世纪：个体化治疗,一、肿瘤化疗的发展简史,二、化疗药物的代谢动力学,（一）化学药物的吸收,抗肿瘤药物的给药途径：1.血管外给药：口服、肌肉、腔内和鞘内注射2.血管内给药：静脉给药和动脉给药口服：生物利用度（bioavailability）较低，药物进人血液循环的时间有不同程度的延迟。静脉：不存在药物的延迟吸收和生物利用度问题。,（二）化学药物的分布,吸收入血的化疗药物：迅速分布于：血流量大的组织、肝肾等代谢排泄器官及肿瘤组织中。但血脑屏障、血睾屏障阻止化疗药物进入脑实质和睾丸内。特殊的给药途径或改变剂型可使肿瘤组织内药物浓度增高。,（三）化学药物的代谢与排泄,肝脏是药物的主要代谢器官大多数转变为无活性的代谢物，但是也有少部分药物在体内转化为活性更强的成分。注意药物的相互作用巴比妥类诱导肝微粒体酶（hepatomicrosomeenzyme）的产生降低药物活性，而异烟肼等药物能抑制肝微粒体酶使药物代谢减慢。,（三）化学药物的代谢与排泄,肾脏是药物的主要排泄器其次通过胆道、肠道、汗腺或肺排泄。化疗前与化疗期间需谨慎评估患者肝肾功能。基因多态性（polymorphism）影响药物的代谢如UGT1A1基因多态性与伊立替康（irinotecan，CPT-11）的毒性具有明显的相关性。UGT1AI：尿苷二磷酸葡糖甘酸转移酶1A1,三、化疗药物的作用机制,三、化疗药物的作用机制,干扰DNA合成（S期药物）破坏DNA结构和功能（烷化剂、铂类）阻碍RNA合成（抗生素类）抑制拓扑异构酶（影响DNA合成、引起DNA断裂）抑制微管蛋白（植物碱和紫杉类）其他（左旋门冬酰胺酶）,四、化疗药物的耐药性,是指肿瘤细胞对于化疗药物作用的耐受性。分为：1.天然性耐药（naturalresistance）或称为原发性耐药（primaryresistance）2.获得性耐药（acquiredresistance）或称为继发性耐药（secondaryresistance）多药耐药性（MDR）是指恶性肿瘤细胞接触一种抗癌药后，继而对多种结构不同、作用机制各异的其他抗癌药产生耐药性。,耐药发生机制示意图,(二)克服耐药的策略,多药联合使用选择不同作用机制的药物序贯使用提高化疗药物剂量（效果有限）抑制细胞MDR泵,主要内容,一、根据化疗药物的来源、化学结构以及作用机制分类,（一）烷化剂（二）抗代谢类药物（三）植物碱及其他天然产物（四）抗肿瘤抗生素（五）其它,（一）烷化剂,问世最早，抗瘤谱广，主要干扰DNA复制，半衰期短，毒性较大。主要包括：氮芥类乙烯亚胺类：噻替派亚硝脲类烷基磺酸盐：白消安其它：临床常用达卡巴嗪（dacarbazine，DTIC）及替莫唑胺,（二）抗代谢类药物,该类药物与核酸合成所需的叶酸、嘧啶、嘌呤结构相似，通过抑制合成DNA、RNA的酶，干扰肿瘤增殖。主要包括：叶酸类似物嘌呤类似物嘧啶类似物,（三）植物碱及其他天然产物,来源于植物的具有抗肿瘤作用的药物主要包括：长春碱类鬼臼毒素紫杉类喜树碱类,（四）抗肿瘤抗生素,由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质主要包括：放线菌素D蒽环类抗生素其他抗肿瘤抗生素：博来霉素、MMC、平阳霉素,（五）其它,铂类甲基肼类酶制剂类糖皮质激素,二、根据化疗药物作用于细胞周期的不同进行分类,（一）细胞周期非特异性药物直接破坏DNA双链，可杀伤包括休止期(G0)细胞在内的各种增殖状态细胞，作用强而快，剂量效应曲线接近直线，浓度是主要因素。,（二）细胞周期特异性药物杀伤处于增殖周期中的细胞，作用弱而慢，剂量效应曲线是一条渐近线，在小剂量时类似于直线，时间是主要疗效影响因素。,二、根据化疗药物作用于细胞周期的不同进行分类,化疗药物与细胞周期动力学关系,主要内容,一、近期不良反应,定义：指给药后4周内发生的不良反应主要包括：骨髓抑制白细胞、血小板和红细胞数量的减少胃肠道反应恶心、呕吐、黏膜炎、腹泻脱发发生于化疗后的数天至数周内心脏毒性急性心肌毒性和慢性心肌病变肝脏毒性急性、一过性或慢性肝脏损伤肺毒性间质性肺病及肺纤维化神经毒性中枢和外周神经毒性泌尿系统毒性肾实质损伤及泌尿道刺激反应,二、远期毒副作用,主要包括：生殖毒性包括致畸和不育等。第二肿瘤以白血病、淋巴瘤及膀胱癌最为常见，通常发生于初次治疗的2年以后，510年是高峰期。,主要内容,化学治疗药物的应用原则,一、联合化疗二、多周期治疗三、合适的用药剂量四、合适的用药时间五、合适的给药顺序六、合适的给药途径,一、联合化疗,目的：旨在提高疗效原则：1.单药应用有效的药物；2.机制不同的药物或作用于不同细胞周期的药物；3.药物之间有或可能有互相增效作用4.毒性不叠加；4.无交叉耐药性；5.合适的剂量和方案。,根据对数杀伤理论，化疗药物按比例杀灭肿瘤细胞，多周期治疗用药可实现肿瘤细胞数目的持续逐级递减，从而提高疗效。,二、多周期治疗,化疗药物杀伤肿瘤的基本过程,三、合适的用药剂量化疗药物的治疗窗狭窄，具体用量应遵循国际公认的剂量强度，即化疗周期内单位时间内给予的药物剂量，单位为mgm2。（注意个体差异）,四、合适的用药时间药物的给药间隔时间和顺序都可能会影响疗效和毒性。时间间隔可保证正常组织及时修复,1.先用细胞周期非特异性药物（1）减小肿瘤负荷；（2）使更多的G0期细胞进入增殖周期；2.再用细胞周期特异性药物（1）杀灭增殖活跃的肿瘤细胞；（2）顺铂可使紫杉醇的清除率减低，若使用顺铂后再给紫杉醇，可产生较为严重的骨髓抑制，因此应先给予紫杉醇，再给予顺铂。,五、合适的给药顺序,1.静脉给药最常用（1）药物吸收过程中的个体差异小（2）胃肠道、皮肤和肌肉的毒性小（3）药物不良反应相对持续时间较长2.口服给药（1）持久、平缓、用药方便、毒性低（2）易于调整药物剂量（注意药物生物利用度）3.局部给药腔内、鞘内、动脉（局部浓度高，全身副作用小）,六、合适的给药途径,主要内容,据化疗的目的，化学治疗可分为以下几类：一、根治性化疗二、辅助化疗三、新辅助化疗四、姑息性化疗五、研究性化疗,化学治疗在肿瘤治疗中的应用,一、根治性化疗,1.用于化疗可能治愈的肿瘤2.选用公认的标准化疗方案3.及早应用4.足疗程、足剂量（积极支持治疗）5.不要随意延长化疗间隔和停药,二、辅助性化疗,根治手术后用于消灭亚临床微小转移灶，防止复发而进行的化疗。1.术后尽早开始化疗2.应用标准方案3.针对临床研究中获益人群,三、新辅助化疗,根治性手术或放射治疗前的化疗1.提高手术切除率（肿瘤体积缩小）2.提高器官保全率和生活质量3.消除亚临床转移灶4.体内药敏试验5.强强联合（应用标准方案）,四、姑息性化疗,针对晚期癌症病人减轻症状，延长生存，提高生活质量的治疗。1.不能治愈肿瘤2.权衡化疗利弊,五、研究性化疗,1.又称为临床试验（clinicaltrial）证实或揭示试验药物（方案）的作用、不良反应和/或试验药物（方案）的吸收、分布、代谢和排泄。2.必须严格遵守医学伦理学原则目前公认的是药物临床试验质量管理规范（GoodClinicalPractice，GCP）质控标准。,小结,化学治疗是综合治疗的主要手段，应在多学科充分讨论的基础上，依据循证医学证据，根据患者以及疾病特征，选择最佳治疗时机，与其它治疗手段互相配合，合理应用。深入理解肿瘤细胞增殖动力学概念、抗肿瘤药物作用机制和不良反应后，可根据不同治疗目的，选择不同药物和治疗模式等。药物治疗肿瘤不可避免的会发生不良反应，治疗过程中要积极对症支持，合理防