章抗精神失常药.ppt

最常见的为精神分裂症其次为情感障碍(躁狂症,抑郁症)和焦虑症,联想障碍：联想过程缺乏连贯性和逻辑性情感障碍：情感反应与思维内容以及与周围环境不协调意志活动：减退或缺乏,精神失常(psychiatricdisorders)是由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病，表现为情感、思维和行为异常,精神分裂症,以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为特征的常见精神病,型:阳性症状为主的急性精神病：幻觉、妄想及情感障碍为主为D2受体功能亢进，典型抗精神病药物疗效好型：阴性症状为主的慢性分裂症：与额叶皮质多巴胺D1受体功能低下有关。氯丙嗪等传统药物无效，但非典型药(无锥体外反应)氯氮平、利培酮有效,脑内DA系统功能亢进GABA神经元的退变脑内5-HT能系统功能的亢进单胺递质NA、兴奋性氨基酸系统功能紊乱等,精神分裂症的病因学说,内因(遗传因素、素质因素)外因(心理社会因素、外界理化及生物因素),依据：,抗精神失常药物历史,(1)1933年胰岛素休克(精神分裂症)(2)1937年电休克(严重抑郁症)(3)1949年锂盐治疗躁狂症(4)1952年氯丙嗪治疗精神分裂症,抗抑郁药:,吩噻嗪类：氯丙嗪硫杂蒽类：氯普噻吨,丁酰苯类：氟哌啶醇,抗躁狂药:,三环类：丙米嗪,碳酸锂,苯二氮卓类,非典型抗精神病药：氯氮平、奥兰扎平,抗精神失常药物分类：,2.抗躁狂抑郁症药,3.抗焦虑药：,1.抗精神病药,(治精神分裂症和其它精神失常的躁狂症状),第一节抗精神病药(antipsychoticdrugs),分类:,抗精神病药,吩噻嗪类,二甲胺类氯丙嗪,哌嗪类奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪,哌啶类硫利达嗪,硫杂蒽类氯普噻吨(泰尔登),丁酰苯类氟哌啶醇,其他药物五氟利多、氯氮平、利培酮,吩噻嗪类由硫,氮原子联结两个苯环的一类化合物,根据其侧链基团不同,分三类。,一、吩噻嗪类,氯丙嗪(Chlorpromazine,Wintermin),【药理作用】中枢神经系统（1）抗精神病作用(神经安定作用)动物实验：损膈区后激怒，用药驯服，安静，易入睡正常人服用后：安静，活动，感情淡漠，思维迟缓，嗜睡而易唤醒精神病患者：不影响意识的同时，使躁狂患者安定，幻觉、妄想消失，理智恢复，生活自理,(2)镇吐作用镇吐作用强大，对妊娠、化学物质和疾病引起的呕吐均有效，但对晕动性呕吐（前庭刺激所致）无效。作用机制：小剂量抑制延髓第四脑室底部催吐化学感受区（CTZ），阻断DA受体大剂量直接抑制呕吐中枢。,（3）对体温调节的影响：,抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节失灵，随环境温度的变化而升降。不仅可使发热病人的体温降低，而且可使正常人的体温下降。“人工冬眠”利于机体度过危险的缺氧、缺能阶段。,氯丙嗪与阿司匹林降温作用特点比较,氯丙嗪,阿司匹林,正常体温调定点失灵降低(到正常)降温方式产热(为主)散热(扩血管、发汗),（4）增强中枢抑制药物的作用增强镇静催眠药、麻醉药、镇痛药的作用如：冬眠合剂(氯异哌)中药麻醉(洋金花氯),促进催乳素引起乳房肿大和泌乳(抑制催乳素释放抑制因子),促性腺激素使卵泡刺激素和黄体生成释放减少，引起排卵延迟生长激素影响生长发育促皮质激素皮质激素减少,(5)对内分泌系统的影响,抑制,(6)对锥体外系影响(见不良反应),2.对植物神经系统及心血管系统的影响降压作用（可引起直立性低血压）阻断受体，致血管扩张(翻转AD作用)抑制血管运动中枢对心脏直接抑制有弱的M受体阻断作用，口干、便秘、视力模糊,【作用机制】多巴胺受体阻断学说(1)精神病发生的可能机制促进DA释放的药物（如苯丙胺）可致急性或慢性妄想型精神分裂症目前各种高效抗精神病药均为DA受体阻断药扫描测定精神分裂症病人纹状体D2受体增加3倍,(2)氯丙嗪DA受体阻断作用的实验依据,能提高动物脑内DA主要代谢产物香草酸（HVA）生成率(阻断DA受体后代偿性促进突触前DA合成与代谢)可与3H-DA竞争脑内DA受体，竞争力强弱与其抗精神病作用强度平行抗精神病药是D2受体强大的拮抗剂，但吩噻嗪类及硫杂蒽类与D1受体合力也很高，而丁酰苯类与D1受体亲和力很弱,【作用机制】多巴胺受体阻断学说脑内多巴胺能通路,1.黑质-纹状体通路：属锥体外系，使运动协调2.中脑-边缘系统通路：与情绪情感有关3.中脑-皮质通路：与认知、思维、感觉、理解和推理能力有关4.结节-漏斗通路：调控垂体激素的分泌,(3)多巴胺受体分型,现将DA受体分为D1D5五个亚型其中D1、D5药理学特征相似，称为D1样受体(D1-likereceptor)D2、D3、D4药理学特征相似，称为D2样受体(D2-likereceptor),D1样受体与Gs蛋白偶联,激活腺苷酸环化酶,使cAMP增加,产生兴奋性效应。,D2样受体与Gi蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶，使cAMP减少，阻断钙通道开放钾通道。,受体分布,1.黑质-纹状体通路：D1、D5、D2、D32.中脑-边缘系统通路：3.中脑-皮质通路：4.结节-漏斗通路：D2,D2、D3、D4,D4亚型:,受体特异性地存在中脑边缘系统、中脑皮质通路,精神分裂症患者脑内D4亚型受体上调高达600%，表明D4亚型受体与精神分裂症的发生和发展密切相关,目前仅发现氯氮平对其具有高亲和力，是十分富有意义的发现,(4)氯丙嗪抗精神病作用机制：,吩噻嗪类等主要是通过中脑边缘系统中脑皮质系统(而阻断另2条通路则为其不良反应),阻断,D2样受体,【体内过程】口服吸收慢且不安全，易受胆碱药如安坦的影响，有首关消除，im的F比口服大34倍2.脑内浓度高，为血中10倍3.主要在肝脏代谢，其中7-羟氯丙嗪仍具有药理活性4.不同个体血浓度相差10倍，宜剂量个体化5.排泄慢，停药26W，甚或半年，尿内仍有微量(亲脂性),1.治疗精神病,【临床应用】,可治疗各型精神分裂症，对急性患者疗效较好对阳性症状（I型）效果较好：控制躁狂、兴奋，缓解幻觉、妄想，改善某些思维联想障碍和运动抑制症状对阴性症状（II型）无效，甚至加重症状无根治作用，必须长期服用以维持疗效、减少复发,(1)治疗多种药物和疾病所致的各种呕吐，如妊娠、尿毒症、癌症、放射、药物中毒、胃肠炎等引起的呕吐晕动症呕吐无效(2)顽固性呃逆有效，抑制呃逆中枢,2.止吐或顽固性呃逆,3.低温麻醉和人工冬眠,人工冬眠：冬眠合剂（氯丙嗪，度冷丁，异丙嗪）多用于严重创伤、感染性休克、高热惊厥,低温麻醉：全麻合并使用氯丙嗪，配合物理降温使体温降到正常范围以下,对焦虑、紧张、不安和失眠有效宜小剂量(2550mg/次),4神经官能症,【不良反应】,氯丙嗪阻断,DA受体(黑质纹状体和结节漏斗通路)受体M受体,故不良反应涉及锥体外系、内分泌、心血管系统,1.一般不良反应,中枢抑制症状：嗜睡、淡漠、无力M受体阻断症状：视力模糊、口干、便秘受体阻断症状：鼻塞、直立性低血压、心动过速(注射)内分泌系统(结节漏斗D2)：乳腺增大、泌乳，月经紊乱，儿童生长迟缓(长期用),2.锥体外系反应,(1)帕金森综合征(Parkinsonsdisease):肌张力增高,表情呆滞,动作迟缓，震颤，流涎等,(2)静坐不能(Akathisia)：表现坐立不安，反复徘徊、心烦意乱等,(3)急性肌张力障碍(Acutedystonia)：多见于青少年，起病急，主要累及头颈部、舌、口、眼、面等肌群，造成吞咽困难，口难张开，斜颈,颜面怪象等,原因：DA能神经功能减弱，而胆碱能神经功能增强。处理：安坦、东莨菪碱,(4)迟发性运动障碍(Tardivedyskinesia)：仅见于部分长期用药患者，可见口-舌-咀嚼肌不自主刻板运动，四肢舞蹈样动作，停药后难以消失原因：DA-R长期被阻断，受体向上调节或反馈使突触前DA释放增多处理：氯氮平可使之减轻，目前为首选；而安坦可使症状加重,过敏反应：皮疹、光敏性皮炎、急性粒细胞缺乏、血小板减少肝损害：肝细胞内微胆管阻塞性黄疸眼损害：眼结膜等色素沉着、角膜和晶状体混浊急性中毒：一次吞服大量致昏睡、休克、心肌损害，可致死,3.其他不良反应,禁忌证,癫痫(惊厥阈值，诱发癫痫)昏迷患者青光眼冠心病严重肝功能损伤乳腺增生症、乳腺癌,其他吩噻嗪类药物,哌嗪衍生物：奋乃静（perphenazine）氟奋乃静（fluphenazine）三氟拉嗪（trifluoperazine）特点：抗精神病作用强锥体外系副作用显著镇静作用弱对心血管系统、肝脏及造血系统的副作用较轻,其他吩噻嗪类特点比较,药物剂量(mg/d)镇静镇吐椎体外反应降压,氯丙嗪(Chlorpromazine)300800+氟奋乃静(Fluphenazine)2.520+三氟拉嗪(Trifluoperazine)620+奋乃静(perphenazine)832+硫利达嗪(Thioridazine)200300+,二、硫杂蒽类氯普噻吨(Chlorprothixene)（泰尔登,Tardan）1.抗幻觉、妄想的作用不及氯丙嗪2.镇静作用较强，有一定的抗焦虑抑郁等作用。特别适合伴有焦虑或抑郁的精神分裂症、焦虑、强迫症及更年期抑郁症3.、M受体阻断弱，锥体外反应轻，故不良反应较少,三、丁酰苯类：本类药物结构与氯丙嗪完全不同。与氯丙嗪比较，阻断D2受体强，阻断受体弱1.氟哌啶醇(haloperidol)作用：抗精神病作用、镇吐作用及锥体外系反应强，镇静、降压作用弱应用：（1）兴奋躁动症状首选（2）镇吐，呃逆好不良：（1）锥体外反应常见(80%)且程度严重（2）心肌损伤(大剂量),2.氟哌利多(droperidol;氟哌啶),特点：注射给药起效快，维持短应用:（1）神经安定镇痛术(强、短)合用芬太尼，进入精神恍惚、不入睡而痛觉消失的特殊浅麻状态。用于外科小手术(烧伤清创、脑血管造影及内镜等)（2）精神病分裂症，控制攻击行为（3）麻醉前给药、镇吐,氯氮平（Clozapine）,广谱神经安定剂，疗效与氯丙嗪相似，作用迅速,作用强，也适用于慢性患者；对其他药无效者亦有效，部分地区首选药,优点,几无锥体外系症状（D2、D3亲和力低）,缺点,可引起粒细胞降低,机制,特异性阻断D4-R调节5-HT与DA平衡“5-HT-DA受体阻断药”,新型抗精神病药,利培酮(Risperidone),特点：类似氯氮平，为非典型抗精神病药，为一线药，阻断5-HT2、D2受体应用：1.首发急性患者和慢性患者，对分裂症的阳性症状(幻觉、妄想等)及阴性症状(情绪淡漠等)均佳2.继发性抑郁和认知功能障碍者3.患者依从性好，有效剂量小，起效快。锥体外反应轻，无抗胆碱等不良反应,舒必利(sulpiride，止呕灵),特点：选择性阻断中脑边缘系统D2受体应用：(1)紧张型精神分裂症(能活跃情绪、减轻幻觉、妄想等阳性症状)(2)长期其他药物无效的难治病例(3)止吐：镇吐作用强，为氯丙嗪的150倍(4)抑郁症,五氟利多(Penfluridol),作用：长效：1次/W（脂肪贮存）强效：疗效与氟哌啶醇相似(但镇静弱)应用：急、慢性精神分裂症，慢性更佳(维持、巩固)；镇吐不良：锥体外反应常见,第二节抗躁狂症药和抗抑郁症药,情感性精神障碍：是一种情感活动发生障碍的精神失常基本症状：情感活动呈现病态的过分高涨或过分低落分型：单相型：两者之一单次或反复发作，即表现为躁狂症或抑郁症双相型：两者交替发作，即为躁狂抑郁症,发病机制单胺学说：可能与脑内单胺类功能失衡有关5-HT（共同基础）NA躁狂NA抑郁,躁狂症：提高中枢5-HT功能，降低NA功能抑郁症：提高中枢5-HT功能，提高NA功能,药物治疗学基础,抗抑郁药作用机制,一.抑制突触前膜胺泵,阻断,NE5-HT再摄取，突触间隙递质浓度DA,二.抑制中枢单胺氧化酶(MAO)，NA、5-HT、DA,抗抑郁症药分类,一.三环类抗抑郁药(抑制NE、5-HT再摄取)丙米嗪(imipramine,米帕明)地昔帕明(desipramine)抑制NE为主,阿米替林(amitriptyline),抑制5-HT为主,多塞平(doxepine),二.NE再摄取抑制药马普替林(maprotiline)去甲替林(nortriptyline)米安色林(mianserin),抑制NE、5-HT,三.5-HT再摄取抑制药氟西汀(fluoxetine)文拉法辛(venlafaxine)四.其他抗抑郁药吗氯贝胺(moclobemide)MAOI诺米芬辛(nomifensine)抑制NE、DA再摄取,三环类抗抑郁症药丙咪嗪(Imipramine)1957年(Kuhn),对CNS作用:正常人出现抑制性作用,但抑郁症病人出现精神振奋现象.(2-3W后才起效).对植物神经系统:阻断M-R作用心血管系统的作用:BP,心律失常(心动过速).,药理作用及应用,丙米嗪非选择性抑制突触前膜再摄取NA、5-HT，使NA、5-HT在突触间隙浓度增高，促进突触传递,作用机制,临床应用,治疗抑郁症:内源性抑郁症、更年期抑郁症效果较好，也可用于强迫症的治疗小儿遗尿症：疗程3M焦虑症和恐怖症：伴有焦虑的抑郁症病人有效,TCA不良反应,抗胆碱作用，常见心血管系统：体位性低血压，心率失常(大剂量)神经精神：嗜睡，锥体外反应，诱发躁狂、癫痫(几乎所有抗抑郁药物均降低痉挛阈)体重增加(三环类，而5-HT抑制药则可减肥)粒细胞减少急性中毒(治疗量的48倍)：表现为“昏迷癫痫发作心率失常”三联征(试用毒扁豆碱)禁忌症：心血管疾患、癫痫、青光眼、肠麻痹、尿潴留、前列腺肥大、孕妇等,选择性5-HT再摄取抑制药,具有三环类的疗效，但不良反应小。,氟西汀(Fluoxetine，百忧解)：强效选择性抑制5-HT的