晚期肺鳞癌诊疗进展

晚期肺鳞癌诊疗现状与展望,董文,主要内容,主要内容,NSCLC发病率比较,仍然是晚期NSCLC的一个重要类型,组织学亚型与吸烟状态显著相关近20年肺癌主要组织学类型已从鳞癌变为腺癌组织学类型在非小细胞肺癌中作用日趋重要免疫组化可协助疑难病例诊断,12509例NSCLC回顾性分析：鳞癌主要见于男性患者，约占总体NSCLC的39%,仍然是晚期NSCLC的一个重要类型,SakuraiH,etal.JThoracOncol.2010;5(10):1594-601.,肺鳞癌基因型更为复杂,2012年癌症基因组图谱研究报道178例肺磷癌患者的全基因组分析结果，发现了可作为靶点的基因或通路变异,肺鳞癌基因型更为复杂,Nature，2012,71肺鳞癌病人标本NGS和定量PCR检测突变和基因扩增,40.9%的鳞癌患者存在联合基因突变，表明了鳞癌患者基因型的复杂性,2013ASCO,晚期非磷癌可选的治疗方案,局部治疗,晚期非磷癌可选的治疗方案,局部治疗,KellyK,etal.JClinOncol.2001;19(13):3210-18；SchillerJH,etal.NEnglJMed.2002;346:92-98ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2002;20(21):4285-91；FossellaF,etal.JClinOncol.2003;21(16):3016-24,含铂的双药化疗是晚期NSCLC一线治疗基石,Tax:泰素；Gem:吉西他滨；Txt:泰索帝；Vnr:诺维本,JMDB：开创依据组织学分型进行NSCLC治疗先河,样本最大且入组1600例，晚期NSCLC一线治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究,Giorgio,etal.JCO.2008;July:3543-551.,随机因素ECOGPS分期脑转移史性别病理学类型(组织学Vs.细胞学),主要终点：OS非劣效,晚期NSCLC鳞癌一线治疗吉西他滨/顺铂较培美曲塞/顺铂显著延长OS与PFS,白蛋白紫杉醇对比紫杉醇III期研究:CA031,IIIb/IV期NSCLC未经过针对转移性疾病的治疗PS0-1N=1,052,白蛋白结合型紫杉醇100mg/m2第1,8,15天卡铂AUC6第1天21天为一周期无需预处理,1:1,紫杉醇200mg/m2第1天卡铂AUC6第1天21天为一周期地塞米松+抗组胺药预处理,分层因素:分期(IIIbvsIV)年龄(200分）肿瘤患者的生存期,EGFR高表达与低表达患者中，西妥昔单抗联合化疗的安全性相似,疗效与安全性数据提示，化疗基础上增加西妥昔单抗对EGFR高表达患者的获益/风险比优于总体意向治疗人群,SWOGS0819:鳞癌亚组EGFR(FISH+)患者使用西妥昔单抗较对照组显著延长OS5.4月,HerbstRS,etal.2015WCLCAbstractPLEN04.01.,思考,EGFRFISH+能否作为抗EGFR单抗药物的预测标志物？,HirschFR,etal.2015WCLCAbstractORAL32.05.,值得期待！,2015WCLC上，HirschFR教授大会主题发言汇报了近期完成的SQUIRE研究探索性分析，结果一致提示EGFRFISH+在选择患者是否接受EGFR抗体治疗过程中有预测作用。,SQUIRE:Necitumumab一线治疗晚期肺鳞癌III期研究,OS延长1.6月,PFS延长0.2月,EGFR表达200的患者OS获益更多；然而OS仅提高1.6个月，且中位OS未超过1年；2015年FDA批准用联合含铂化疗的一线治疗磷癌；未纳入NCCS指南,二、TKI治疗鳞癌患者,晚期NSCLC全身治疗,GFR基因敏感突变不存在耐药基因,ALK融合基因阳性,病理分型和分子遗传学特征,EGFR基因敏感突变和ALK融合基因阴性或突变状况未知,EOCG,01分,2分,3分,含铂两药方案非铂类两药联合联合血管生成抑制剂治疗,单药化疗最佳支持治疗,选择恰当的局部治疗方法以求改善症状、提高生活质量,克唑替尼,GFR-TKIs一线治疗,最佳支持治疗,中国肺鳞癌患者的基因变异概况,最为常见的是FGFR1扩增、EGFR扩增、PI3KCA突变等,ShiY,etal.JThoracOncol.2015;10(9Suppl2):AbstractMINI13.04.,对157例中国肺鳞癌患者采用二代测序的方法,肺鳞癌EGFR突变率低,NCCN指南：鳞癌EGFR突变率约2.7%,吴教授中国数据：非腺癌EGFR突变率约8-10%,肺鳞癌ALK阳性率极低,HumanPathology(2009)40,11521158PLOSOne2013,8e70839ClinLungCancer2014,15:e37-e40JournalofExperimenta95%CI:0.68-1.00;P=0.0427(2.4vs.1.9个月),GossGD,etal.2014ESMOAbstract1222O.,OS的主要分析(N=795),中位随访18.4个月,SoriaJC,etal.2015ASCOAbstract8002.,PFS：独立评估所有随机患者更新结果(N=795),数据截止日：2015年2月2日,SoriaJC,etal.2015ASCOAbstract8002.,2016V4NCCN指南不再推荐TKI用于晚期EGFR肺鳞癌二线治疗,三、抗血管生成治疗肺鳞癌患者,REVEL：雷莫芦单抗联合多西他赛二线治疗NSCLC,Ramucizumab:是一种人源化的IgG1单克隆抗体，特异性结合于VEGFR-2胞外段,GaronEB,etal.TheLancet,2014,384(9944):665-673.,REVEL研究:鳞癌亚组分析,PFS,OS,获批转移性NSCLC二线治疗适应症,GaronEB,etal.TheLancet,2014,384(9944):665-673.,NP+恩度III期研究肺鳞癌亚组ORR,王金万，孙燕等，中国肺癌杂志2005；8:283-290ThoracicCancer,2013，4(4):440448.,（%）,III期临床研究中，试验组鳞癌患者129例(占试验组总患者的40.1%),NP+恩度III期研究肺鳞癌亚组TTP,王金万，孙燕等，中国肺癌杂志2005；8:283-290ThoracicCancer,2013，4(4):440448.,开放、大样本、多中心单臂试验,晚期NSCLC,FAS集（2717例）,临床分期a：145例(5.34%)b：674例(24.81%)：1898例(69.86%),均为不能/不愿手术或放疗患者,联合用药NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%,病理类型鳞癌841(30.95%)腺癌1669(61.43%)其他207(7.62%),主要终点:安全性、OS、TTP次要终点：RR、CBR,ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598,恩度IV期临床研究设计,恩度IV期临床研究：肺鳞癌一线客观疗效,ORR,CBR（临床获益率）,36.0%,83.3%,ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598,恩度IV期试验：肺鳞癌一线TTP,TTP,TimetoProgression(疾病进展时间)；MST，mediansurvivaltime（中位生存时间）,晚期非磷癌可选的治疗方案,局部治疗,研究设计,CheckMate017(NCT01642004;N=272),Presentedby:HosseinBorghaei.Abs9025ASCO2016.,研究结果,Kaplan-Meier评价OS结果(至少2年随访),Presentedby:HosseinBorghaei.Abs9025ASCO2016.,研究结果,Kaplan-Meier评价PFS结果(至少2年随访),Presentedby:HosseinBorghaei.Abs9025ASCO2016.,3期临床研究CheckMate017(鳞癌)和CheckMate057(非鳞癌)证实：纳武单抗在晚期NSCLC中较多西他赛具有更显著的OS获益,研究结论,KEYNOTE-024研究设计,关键研究终点：主要终点：PFS（基于RECISTv1.1，ICR）次要终点：OS，ORR，安全性探索性终点：DOR,MReck,etal.ESMO2016AbstractLBA8,a交叉需满足：由设盲的IRC确定为PD，并符合所有安全性标准,MReck,etal.ESMO2016AbstractLBA8,KENOTE-024:PFS与OS,由于pembrolizumab疗效优越DMC建议停止该研究,PFS亚组分析,MReck,etal.ESMO2016AbstractLBA8,III期OAK研究设计,Atezolizumab1200mgivq3w,多西他赛75mg/m2ivq3w,局部晚期/转移性NSCLC接受过1-2线化疗，包括至少一次含铂治疗任何PD-L1状态N=1225例患者入组a,R1:1,进展或无临床获益,进展,分层因素PD-L1表达组织类型化疗线数,主要研究终点(入组前850例患者)ITT人群OSTC或ICPD-L11%患者的OS次要研究终点：ORR，PFS，DoR，Safety,a预先指定的前850例患者的检验效能足够两个共主要研究终点：ITT人群和TC1/2/3或IC1/2/3亚组的OSTC：肿瘤细胞，IC：肿瘤浸润免疫细胞,Barlesietal,etal.ESMO2016LBA44,总体生存，ITT（N=850）,a分层HR,Barlesietal,etal.ESMO2016LBA44,OS,PD-L1表达1%(TC和IC）TC0和IC0;45%患者,a未分层HR，bP值用于表述目的TC,肿瘤细胞;IC,肿瘤浸润免疫细胞;OS,总体生存.,Barlesietal,etal.ESMO2016LBA44,OS,PD-L1表达1%(TC或IC）TC1/2/3或IC1/2/3;55%患者,a未分层HRTC,肿瘤细胞;IC,肿瘤浸润免疫细胞;OS,总体生存.,Barlesietal,etal.ESMO2016LBA44,OS,PD-L1表达50%(TC)或10%(IC)TC3或IC3;16%患者,a未分层HR，bP值用于表述目的TC,肿瘤细胞;IC,肿瘤浸润免疫细胞;OS,总体生存.,Barlesietal,etal.ESMO2016LBA44,组织类型亚组OS,a未分层HR，bP值用于表述目的组织类型来自eCRF，OS，总体生存,Barlesietal,etal.ESMO2016LBA44,磷癌,非磷癌,肺鳞癌新靶点的研究结果无惊喜,FGFR1扩增者AZD4547、Dovitinib:疗效欠佳而提前终止FP1039/GSK3052230：目前数据有限PI3K改变者BKM120、Pictilisib的II期:阴性PDGFR抑制剂：Motesanib的III期：毒性太大DDR2突变者入组慢而终止S768R激酶结构域突变尤其少见PARP抑制剂：iniparib的III期：未达到主要研究终点而提前