2019中枢神经系统淋巴瘤治疗决策.ppt

决策治疗：中枢神经系统淋巴瘤治疗经验分享,原发CNSDLBCL,占原发CNS肿瘤约3%，DLBCL是最常见的病理类型；累及脑、脊髓、眼和软脑膜，且无系统性病变；分为免疫功能低下和免疫功能正常，后者的预后优于前者；发病率欧美呈增加趋势，诊疗进展已经带来生存率提高；,原发结外DLBCL中原发CNS预后最差,IELSG国际结外淋巴瘤研究组-,主要内容,可选择的治疗方法放疗、化疗、靶向治疗、自体移植可选择的综合治疗方式诱导化疗、巩固放疗/化疗/自体移植、维持治疗决策治疗和依据体能状态、肿瘤特征、经济因素、方法可及性,单纯放疗放疗极为敏感，曾是标准治疗由于PCNSL侵润播散的范围较广泛，放疗必须是全脑范围尽管放疗可以获得较高的CR率（约90%），但缓解期短，几乎全部患者都会在数月内复发，中位OS为1216个月，5年OS为10%29%对于化疗不能耐受的患者，WBRT可能是唯一的有效治疗方法放疗相关脑白质病危险因素：60岁、在WBRT后鞘内注射,（一）可选择的治疗方法,HD-MTX需要达到有效抗肿瘤浓度的剂量3g/m2，快速静脉给药，可在脑实质和脑脊液中达到有效药物浓度（1mol/L）,HiragaS,etal.JNeurosurg1999;91:221-230.,P=0.147,HiragaS,etal.JNeurosurg1999;91:221-230.,联合鞘注MTX的生存,KhanRB1,etal.JNeurooncol.2002;58:175-178.,IELSG研究：HD-MTX联合阿糖胞苷缓解率和生存率,FerreriAJ,etal.Lancet2009;374:1512-1520.,MTX+去甲氧基柔红霉素用于PCNSLPFS和OS显著优于MTX单药,利妥昔单抗的价值脑脊液浓度显著低于血清浓度,RubensteinJL,etal.Blood2003;101:466-468.,含R方案显著提高中位PFS达22.2个月,HoldhoffM,etal.Neurology2014;83:235-239.,含R方案显著提高OS,HoldhoffM,etal.Neurology2014;83:235-239.,尽管利妥昔单抗穿越BBB的能力还存在很多疑虑，但联合利妥昔单抗改变了PCNSL的自然病程,IELSG32研究：前瞻性研究证明在MTX和Arac(阿糖胞苷)的基础上加入利妥昔单抗和塞替派都可以显著提高PCNSL的PFS和OS,LancetHaematol2016;3:e21727,PFS,OS,MTXArac,MTXArac利妥昔单抗,MTXArac利妥昔单抗+塞替派,MTXArac,MTXArac利妥昔单抗,MTXArac利妥昔单抗+塞替派,CancerMed.2019Mar1.,ASCT是影响PCNSL预后的独立因素,一项来自德国的回顾性研究81例PCNSL，接受ASCT一线巩固患者的3-yOS85.2%(CI7299%),未接受ASCT患者的3-yOS35.2%(CI2248%).年龄、是否使用利妥昔单抗和是否接受ASCT是影响OS的独立预后因素,OS预后因素的单因素和多因素分析,MadleM,etal.AnnHematol2015;94:1853-1857.,HDT/ASCT的预后因素：含塞替派的预处理方案与PFS（HR0.42）；未获得CR与OS（HR2.40）,BiolBloodMarrowTransplant.2019Jan18.,PCNSL全基因组测序常见基因突变比例为PIM1(100%),BTG2(92.7%),MYD88(85.4%)NF-kB通路中多个基因在同一肿瘤中都同时发生突变HLA基因缺失或突变与较差生存相关染色体7q35的拷贝数增加及过表达都与较差的PFS相关；检测到GRB2癌基因突变，其作用可被下游MAP2K1及MAP2K2激酶减弱；,BloodAdv.2019Feb12;3(3):375-383.,MYD88:67%;CD79b:61%;PD-L1+:30%;CDKN2Aloss:44%,Ibrutinib在PCNSL中显示较高的缓解率,18例PCNSL患者入组，中位年龄66,PS1(1-3);5例初治，2例复发，11例难治；中位既往治疗为2；IELSG2-339%,4-544%；Ibrutinib单药后，94%PCNSL患者显示肿瘤缩小，包括有CD79B/MYD88突变患者；DA-TEDDi-R后86%达到完全CR；Ibrutinib单药和DA-TEDDi-R后曲霉病增加,CancerCell31,111,June12,2017PublishedbyElsevierInc.,Ibrutinib+HDMTX在r/rPCNSL/SCNSL中IB期研究,6例患者入组（3例560mg，3例840mg）；中位年龄62岁，中位PS1；2例复发难治PCNSL，4例SCNSL；3例脑疾病，1例独立CSF累及，2例parenchymal和CSF累及；治疗后无4级毒性，5例出现3级毒性；最常见毒性为hypokalemia,WBC下降,hyperglycemia,ALT和AST升高；无MTX和ibrutinib剂量减低；中位随访130天，6例可评估，4剂MTX后ORR为67%，2CR,2PR,1SD,1PD；无反应者为难治性SCNSL；,2017ASCO7533#,Blood.2019Jan31;133(5):436-445.,BloodAdv.2018Jul10;2(13):1595-1607.,R2方案：ORR35.6%(CR29%;PR7%);mPFS7.8ms;mOS17.7ms,AnnOncol.2019Jan29.,Blood.2018Nov22;132(21):2240-2248.,PD-1抗体Nivolumab在PCNSL/PTL中显示不错的疗效,巩固放疗增加神经毒性,DoolittleND,etal.Neurology2013;81:84-92.,（二）可选择的综合治疗方式,RTOG9310：MTX+降量WBRT,45Gy/1.8Gy/25FRT；36Gy/1.2Gybid/30F-HFX,FisherB.etal.Jneuro-onco.2005,44例初治中位年龄61岁,29例,15例,巩固化疗的价值,Allpatients2y-TTP59%,CR/CRupatients2y-TTP77%,Allpatients4y-OS65%,P=0.48,利妥昔单抗、甲氨蝶呤、丙卡巴肼、长春新碱(R-MPV)序贯巩固减量的全脑放疗和阿糖胞苷治疗初治的PCNSL：长期随访的最终结果（23.4Gy/36Gy）,MorrisPG.etal.JClinOncol2013;31:3971-3979.,诱导化疗联合减量放疗和巩固化疗的价值,总反应率(ORR)达到95%,MorrisPG.etal.JClinOncol2013;31:3971-3979.,接受减低剂量WBRT患者的PFS、OS,84%,77%,71%,94%,90%,87%,80%,50,7.7,MorrisPG.etal.JClinOncol2013;31:3971-3979.,诱导化疗联合减量放疗和维持治疗的价值,OmuroA,etal.Blood2015;125:1403-1410.,R-MPV序贯ASCT治疗初治PNCSL,研究来自：IELSG（InternationalExtranodalLymphomaStudyGroup）MSKCC,自体移植巩固的价值,1年PFS预计82%(95%CI,62-92)5年PFS预计79%(95%CI,58-90),1年OS预计88%(95%CI,70-95)5年OS预计81%(95%CI,63-91),1年PFS85%；1年OS为88%5年PFS和OS预计81%(60%-92%),P.05,神经心理认知评估提示移植后患者相对稳定的认知功能,OmuroA,etal.Blood2015;125:1403-1410.,在研的随机临床研究,HDC-ASCT作为一线巩固治疗仍期待随机对照研