乳腺癌PPT课件

吴焕良2013、8、14,乳腺癌的内分泌治疗,乳腺癌危险因素-激素,术后辅助内分泌治疗,患者是否绝经？是用雌激素受体拮抗剂，还是用芳香化酶抑制剂？内分泌治疗持续的时间？疗效？ 上述问题常使临床医师感到困惑！,乳腺癌内分泌治疗的历史,1896年Beatson开始用切除卵巢治疗晚期乳腺癌二十世纪中期，较多采用内分泌器官（卵巢、肾上腺、垂体）切除治疗晚期乳腺癌内分泌治疗的迅速发展是在激素受体被发现（19591966）之后，使乳腺癌的内分泌治疗能有目的的选择，并可预测疗效1977年FDA批准三苯氧胺上市,乳腺癌内分泌治疗依据,乳腺组织的生长依赖于雌激素，雌激素与其受体结合后进入细胞内，促进细胞生长并表达出孕激素受体。雌孕激素受体在肿瘤中的存在可以预测肿瘤对激素治疗的反应。体内雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌细胞增长的主要因素，内分泌治疗的目的就是降低体内循环和肿瘤内雌激素水平。大约有2/3的绝经后乳癌病人雌激素和/或孕激素受体表达阳性，对激素治疗敏感。有效的病人缓解时间较化疗长，且不良反应轻。,3. 受体 + + + ,激素刺激肿瘤生长的过程,1. 雄激素,2. 雌激素,芳香化作用,肾上腺,雄激素(1)经过芳香化作用转化成雌激素,雌激素(2)与乳腺(3)肿瘤细胞表面的雌激素受体发生反应,刺激肿瘤生长(4),所有这些方式都能剥夺肿瘤细胞的营养，阻断或延缓肿瘤生长,芳香化酶抑制剂,阻断雄激素芳香化过程,阻断雌激素生成,三苯氧胺,阻断雌激素与肿瘤细胞受体结合,使肿瘤细胞缺少雌激素支持,内分泌治疗的作用方式,乳腺癌内分泌治疗的适应征,适用于激素敏感型乳腺癌ER或PR阳性的浸润性乳腺癌患者，不论其年龄、淋巴结状况、肿瘤的HER-2状态如何或是否应用辅助化疗，都应考虑辅助内分泌治疗。,内分泌治疗的优点,疗效明确，应用方便（ ER者有效率5060，而ER PR 者可达到6575。 ）。与化疗相比毒副反应显著减轻，生活质量提高。无需住院，花费相对便宜。容易耐受，可以长期用药，保持良好的疗效。,乳腺癌内分泌治疗原则(2011cNCCN),绝经前辅助内分泌治疗,作用最为肯定的是：他莫昔芬。1. 先用他莫昔芬23年，如进入绝经后： 可继续应用他莫昔芬治疗满5年，后改用芳香化酶抑制剂5年（1类）； 可直接改服芳香化酶抑制剂2-3年，共5年（1类）。2. 如果应用他莫昔芬23年后依然未绝经，可以继续使用他莫昔芬至5年（1类）：如5年后进入绝经后，再应用芳香化酶抑制剂5年（1类）；如5年后仍未绝经，不进行进一步内分泌治疗。3.其他： TAM联合诺雷得可作为高危患者（淋巴结阳性) 尤其40岁患者的首选； 要求保留生育功能的患者：可单药选择诺雷得； 对部分不适合用他莫昔芬治疗，或有高危复发转移因素的绝经前患者，可以考虑在卵巢有效去势后，使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗。,绝经后辅助内分泌治疗,术后5年芳香化酶抑制剂（1类）；他莫昔芬23年后，再序贯使用23年芳香化酶抑制剂至5年（1类）；他莫昔芬5年后, 后续强化使用芳香化酶抑制剂5年（1类）；各种原因不能承受芳香化酶抑制剂治疗的患者，仍然可以用他莫昔芬5年（1类）。,绝经的定义（2011cNCCN）,二、内分泌治疗的分类,1、非药物治疗： （1）手术 切除卵巢、肾上腺、垂体 （2）放疗 照射双侧卵巢2、药物治疗： 雌激素受体拮抗剂 芳香化酶抑制剂 LH-RH类似物,1、非药物治疗：手术,手术方法有三种：双侧卵巢切除术、肾上腺切除术、脑垂体切除术。肾上腺切除术及脑垂体切除术:绝经后和已切除卵巢的妇女。进一步降低雌激素的水平。目前已被芳香化酶抑制类药物取代而极少使用。双侧卵巢切除术:绝经前或绝经后1年以内的患者疗效较好，对35岁以下年轻患者疗效较差。,卵巢切除,手术切除卵巢可迅速改变绝经前病人的内分泌状态，减低内源性雌激素水平。EBCTOG对年龄50岁的绝经前的早期乳腺癌病人行去势治疗的随机对照研究表明： 15年生存率 无病生存率 试验组 52.4% 46.1% 对照组 45.0% 39.0% p=0.001受体阳性绝经前的早期乳腺癌病人无论淋巴结阳性与否，卵巢去势均可提高长期生存率,非药物治疗与药物治疗的比较,手术和放射去势并发症较多，患者身心创伤比较大。药物去势并发症较少，且抑制卵巢的功能为可逆性的，不会给患者带来很大的心理创伤。另外，一些化疗药物可使大多数患者出现闭经，所以化疗药物能抑制卵巢功能，具有去势作用。目前，手术和放射去势有逐渐被TAM及LHRH类药物所代替的趋势。,乳腺癌内分泌治疗药物,根据其作用机制可分为三类： 选择性雌激素受体调变剂（ SERMs ）与雌激素竞争激素受体: 他莫昔芬（三苯氧胺，TAM) ， 托瑞米芬（法乐通） ，氟维司群芳香化酶抑制剂（ AIs ）减少体内雌激素的浓度: 可逆的非甾体类：氨鲁米特（第一代）；来曲唑（弗隆）、阿那曲唑（瑞宁得）（第三代） 不可逆的甾体类：福美司坦（兰他隆）（第二代）；依西美坦（第三代）卵巢去势：LH-RH类似物 减少体内雌激素的浓度: 醋酸戈舍瑞林（诺雷德），醋酸亮丙瑞林（抑那通）另外还包括： 4 雌激素 雄激素 孕激素 甲地孕酮（MA） 甲孕酮（甲羟孕酮 MPA),他莫昔芬,激素依赖性乳腺癌辅助内分泌治疗的标准药物,绝经前后患者都适用。 为绝经前乳腺癌患者标准的内分泌治疗药物。 虽然作为绝经后患者标准的内分泌治疗药物的地位，受到第三代芳香化酶抑制 剂的挑战，但是它仍是目前全球使用最广泛的辅助内分泌药物。对ER阳性乳腺癌患者，他莫昔芬辅助治疗可使年复发风险降低39%，年死亡风险降低31%，且不依赖于化疗以及患者年龄、绝经状况和腋窝淋巴结状况。TAM还有减少对侧乳腺癌发生的作用。,他莫昔芬的用法,他莫昔芬作为低毒性的内分泌一线用药，一般不主张与其他内分泌治疗合用。推荐剂量为:10mg po bid 或20mg po qd。 增大剂量可能会不同程度的增加有效率，但总体生存率和无病生存率并不增加，而毒性却大大增加。前瞻性、随机试验显示：他莫昔芬治疗的最佳持续时间是5年。,他莫昔芬的不良反应,TAM较常见的不良反应为潮热和阴道分泌物增加，还有恶心、呕吐、血栓形成、骨髓抑制等。TAM另一较为严重的不良反应是引起子宫内膜癌的发生。建议长期服用TAM的患者，治疗期间注意避孕，每年至少进行12次子宫B超或内膜活检。定期检查子宫内膜彩超 ：绝经妇女内膜厚6mm，未绝经妇女12mm就要注意。必要时行刮宫病理检查。,其他雌激素受体调变剂类药物,托瑞米芬(法乐通)：是三苯氧胺的衍生物,主要代谢在肝,分布在肺,因而对子宫内膜及肝脏影响较小,对肺转移的作用较好。妊娠、哺乳期妇女禁用。60mg po qd;二线治疗：200-240mg/d,服用6-8周。氟维司群：用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经后晚期乳腺癌的治疗。对芳香酶抑制剂和他莫昔芬耐药的患者有效。绝经后晚期乳腺癌的二线内分泌治疗药物。不良反应：胃肠道功能紊乱。250mg,肌肉注射，每月一次。,第三代芳香化酶抑制剂,治疗早期及进展期乳腺癌的疗效及安全性显著优于他莫昔芬，可以提高绝经后激素受体阳性乳腺癌患者的DFS（无病生存期）。第三代芳香化酶抑制剂具有一定的药物安全性优势，患者子宫内膜癌、阴道出血、阴道排液、潮热和缺血性脑血管事件的发生率降低，但肌肉骨骼系统疾病和骨折的发生则升高。,主要用于激素受体阳性的绝经后乳腺癌患者的治疗。绝经前患者在卵巢功能抑制（应用LHRH类似物或卵巢切除）的基础上可以加用芳香化酶抑制剂。,第三代芳香化酶抑制剂,第三代芳香化酶抑制剂,可逆的非甾体类第三代芳香化酶抑制剂 来曲唑:绝经后晚期乳腺癌的一线治疗药物。来曲唑的最佳治疗持续时间尚不明确，至少2-3年。2.5mg po qd。 阿那曲唑：绝经后晚期乳腺癌的一线治疗药物。瑞宁得与TAM合用于绝经后早期乳腺癌患者，瑞宁得不影响TAM的药代动力学，两药联用时瑞宁得仍能有效降低患者血清雌激素水平。1mg po qd。不可逆的甾体类第三代芳香化酶抑制剂 依西美坦：用于绝经后晚期乳腺癌，特别是他莫昔芬治疗失败的病人。25mg po qd，饭后服用;轻度肝肾功能不全者不需要调节给药剂量。 NCCN专家认为三种芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑、依西美坦）的抗肿瘤作用和毒性反应均基本相似。最佳持续治疗时间未知。（2011cNCCN),第三代芳香化酶抑制剂的不良反应,潮热、恶心、呕吐、阴道干燥、关节痛、肌痛、骨质疏松等。乳腺癌骨相关事件：骨密度(BMD)降低、骨质疏松、骨折等。 雌激素的主要功能之一就是抑制骨丢失并促进肠内钙的吸收。乳腺癌内分泌治疗基本目的是降低或消除体内雌激素水平，抑制乳腺癌细胞生长繁殖 ，因而内分泌治疗会导致不同程度的骨丢失，尤其是绝经后患者长期使用芳香化酶抑制剂会加剧骨丢失。.血管相关不良事件：深静脉血栓、肺栓塞、神经系统血管病变等。,LH-RH类似物,用于卵巢去势，有效率与卵巢切除术相似。戈舍瑞林已被批准用于ER（+）绝经前的转移性乳腺癌的治疗。对于高危复发风险的绝经前患者，可以应用诺雷德2年同时加用他莫昔芬5年。不良反应：皮疹、潮红、多汗、性欲下降等。戈舍瑞林缓释剂（诺雷德缓释剂） 3.6mg 腹壁皮下注射 每4周1次。,（）雌激素,生理剂量会刺激乳腺癌细胞生长，而治疗剂量却能抑制癌细胞增殖。雌激素对绝经期前妇女常无效，而对绝经后5年以上效果较好。常用于治疗绝经后5年以上患者。ER(+)OR达55%-60%。临床应用的雌激素制剂为已烯雌酚：5mg,每日3次。目前极少应用。,（）雄激素,生理性剂量的雄激素可通过雄激素受体的结合从而刺激细胞的生长，治疗剂量时可使雌激素受体由细胞质转向细胞核内防止细胞内雌激素受体的再合成，从而抑制DNA的合成对绝经后妇女比绝经前者好,雄激素对晚期乳腺癌有一定的疗效，治疗骨转移较软组织转移效果好。,常用雄激素,常用的雄激素制剂：丙酸睾丸酮：50100mg肌肉注射，每周23次，总量一般小于6g；二甲睾酮：5mg每，日4次。,（6）孕激素,绝经前后均可使用。临床上主要用于晚期和复发性乳腺癌的治疗，较少用于术后辅助治疗。对骨转移患者其疗效和止痛作用优于TAM，因此可作为首选。同时具有改善食欲，保护骨髓的作用，与化疗药物同用尚有助于减轻后者的不良反应。不良反应：体重增加、恶心、呕吐、水肿、乳房疼痛、子宫突破性出血等。醋酸甲地孕酮（MA）：治疗乳腺癌：160mg po qd 恶液质：160mg po bidqid,复发或转移性乳腺癌的内分泌治疗(2011cNCCN),内分泌治疗与化疗,内分泌治疗与化疗不能同时进行： （1）联合应用不能明显提高疗效，若有效也不能识别是哪一种的效果，不利于进一步治疗。 （2）有效的内分泌治疗可使肿瘤细胞滞留于G0期，降低化疗的敏感性。