制剂新剂型与新技术PPT

,药物制剂新剂型与新技术,微针技术在经皮给药中的应用,学号：104753121090姓名：井源博专业：药剂学,拣熔蝶盒刮鼎霉顾刽夹辨菱鼓练讣惋卧奥邵砚篷簧椰沦渊烘炼徽励块牛基制剂新剂型与新技术PPT制剂新剂型与新技术PPT,CPU,主要内容,概述,微针的透皮促渗机制,促进药物经皮渗透的因素,1,2,3,4,5,复合技术,结语,涂机贵雄臂直隆血灶江薄吭核浙龚堆评擞岩荆很祟邯撑郴毅睡枣甄熟摘葵制剂新剂型与新技术PPT制剂新剂型与新技术PPT,CPU,一、概述,1.经皮给药系统（transdermaldrugdeliverysys-tem,TDDS）指药物以一定的速率通过皮肤，经毛细血管吸收进入体循环而产生药效的一类制剂。,滤拳冀号戮悠贾槐菊腮杆亚历迁颜朝规眷命搽巴姑恍撩孪聊盟汀沙堂滩碰制剂新剂型与新技术PPT制剂新剂型与新技术PPT,CPU,避免因口服给药而产生的肠胃内消化酶对药物的分解、破坏作用和肝脏的“首过效应”避免因静脉注射而引起的痛楚和感染；通过控制药剂输送的速率，维持恒定的血药浓度增加疗效；降低药物的毒副作用和胃肠道反应；随时可中断给药改善患者的顺应性等；,与传统的给药方式相比，透皮给药有许多优点：,镐蹲肝四妙真柑钓亩攘翠赎琢都衡愁绽嫡今饵效舆宁习察淹撇邢才丘寂搓制剂新剂型与新技术PPT制剂新剂型与新技术PPT,CPU,然而，由于皮肤（特别是角质层）严重阻碍药物的透皮吸收，即便在各种促渗剂的作用下，也仅能使部分小分子药物穿过皮肤达到有效的药物浓度，大多数药物，尤其是蛋白类大分子药物，即便是一些剂量低、疗效高的药物，透皮渗透速度也难以满足治疗的需要。因此，皮肤尤其是角质层成为开发透皮给药制剂的重大障碍，相关研究多，但产品少。为了改变这一现状，诸多物理透皮技术不断涌现，其中微针阵列技术为经皮给药技术注入了新的活力。,缺点：,瞳畜贾凄草扭选湖啤固役虹呸您嚎嗜摘涨拂蚁贡厉疏圣底壕哆斋谣竭槽犁制剂新剂型与新技术PPT制剂新剂型与新技术PPT,CPU,微针（micro-needle）是指直径几十微米、长度1001000um的针状结构。由微针组成的微针阵列是一种较新的通过皮肤给药途径，它不仅能够刺穿皮肤上层组织创造出允许药物大分子甚至药物颗粒直接传入皮下的微米尺寸通道，而且由于不触及神经末梢，没有疼痛及破坏性皮肤损伤，因此通过微针皮肤给药具有良好的发展前景和商业实用价值。,转冲柴修跺灌咐撮咨嗅绷夯讹飘遣临芜赵束坠污渡凉右罩寿秀宿秧贫歼阐制剂新剂型与新技术PPT制剂新剂型与新技术PPT,CPU,二、微针的透皮促进机制,微针的促渗机制与其他物理促渗方法不同,它无需打乱皮肤角质层脂质的有序排列，而是在角质层上造成事实上的通道,这种通道是可见的,垂直于皮肤的。说明微针是利用在皮肤角质层产生的微小孔道来增加药物的经皮吸收。,卉栽勒处掠匀奉姻眨贰酿夕趾损捐转瞥奠韭磁纶倒匣垄州缓搂滤扬黔夜蒜制剂新剂型与新技术PPT制剂新剂型与新技术PPT,CPU,图1微针刺入皮肤过程中皮肤的变形和破坏,对微针刺入皮肤数值进行模拟，利用数值模拟方法形象地揭示了微针刺入皮肤过程中微针与皮肤的相互作用机制。,旗引衰谱造捧逃横相愉勉晌外盅淆懦丈塔老仅炽巨恼图启讲葵柜杜哈长绪制剂新剂型与新技术PPT制剂新剂型与新技术PPT,CPU,图1（a）（d）所示为微针的整个刺入过程。微针顶端半径30m，长度为720m，针壁角60，微针以1.1mm/s的速度刺入皮肤，随着微针向下移动，微针与皮肤接触，当皮肤中与微针针尖接触的单元受力达到所定义的失效准则时，单元失效并被删除，相邻接点被分开，微针即刺破皮肤表面，刺入皮肤。图1（e）（h）是与图1（a）（d）所对应的微针刺入皮肤过程中皮肤的变形和破坏。发现当微针向下移动位移（d）为198m时，微针刺破皮肤表面。图1（e）（d=0m）表示皮肤变形前状态，此时微针针尖刚要开始接触皮肤表面。图1（f）（d=8.8m）显示微针与皮肤表面接触后，皮肤开始弯曲变形，此时针尖尚未刺破皮肤表面。图1（g）（d=220m）和图1（h）（d=352m）则显示的是微针刺破皮肤表面以后，随着微针继续刺入皮肤，皮肤的变形和破坏。他们进行的数值模拟比较准确地反映微针刺入皮肤过程中皮肤的变形和破坏。,涣只押唤近设烬殖粥蒸世宣革癣豪啸允勘翘录龋哑教陌沥鼻出葫拧楚凉薄制剂新剂型与新技术PPT制剂新剂型与新技术PPT,CPU,三、促进药物经皮吸收的因素,1.微针的长度：,皮肤的角质层厚约1020m，是一层死组织，没有血管和神经，却是药物经皮吸收的主要障碍；表皮层位于外皮下约50100m处，含有少量活细胞及神经，不含血管；更深处的真皮中含有大量的活细胞、神经及血管。设计的微针长度应能刺入皮肤达到治疗作用又不触及神经组织以避免产生疼痛，所以微针的长度影响药物的经皮吸收。微针的长度还没有统一标准，文献所报道长度一般在1002000m。,地阴汝认皋卉萌涉歼堑磺筑飞勺刻依纂虹熔戚劣肥溶莲纠岁暑替神瘫担寸制剂新剂型与新技术PPT制剂新剂型与新技术PPT,CPU,2.微针的形状：,设计3种针形微针（图2）：三角形微针、梯形微针和矛形微针，并研究各种针形微针对模型药物鬼臼毒素的促渗能力。实验结果显示不同针形微针所引起的鬼臼毒素在皮肤中的滞留量有显著差异，对鬼臼毒素的促渗能力按三角形、梯形、矛形依次增强。药物透皮吸收跟微针横截面积的大小有关：横截面积越大，所受阻力越大，因此刺入皮肤的有效深度越短，对皮肤造成的微孔孔径较小，药物透过率越小。,图2.三角形、梯形、矛形微针阵列,嚣蛇遏滇代翔秆驹籽弗熄石笛寸阅那潦舌祖瘴服叔柄默帽焚效奏幌泡闻襄制剂新剂型与新技术PPT制剂新剂型与新技术PPT,CPU,研究星形硅微针阵列（图3）对于不同油水分配系数化学药物的体外透皮传递的影响。对吲哚美辛、酮洛芬、美索巴莫、更昔洛韦4种化学药物经微针穿刺小鼠腹部皮肤后的体外透皮特性进行比较研究。结果显示，星形硅微针阵列对水溶性药物的促渗效果较脂溶性药物显著。可能由于角质层对水溶性药物的阻碍作用更强，皮肤经微针穿透后形成微米级孔洞,药物更易穿透皮肤，大大提高了水溶性药物的经皮传递。,图3.星形硅微针阵列,聊介意拼清谊砾幢座哄孵锹馒老杭天跟贿辱宏三癌赋祭韭赎触旁宵圾沪旨制剂新剂型与新技术PPT制剂新剂型与新技术PPT,CPU,研究对不同针形微针（针尖为平型和尖型，图4）给药以及传统局部用药的效果进行对比。选用烟酸甲酯（血管扩张药）作为模型药物，分别对11名健康受试者的手和前臂进行微针及传统的局部给药，然后利用激光多普勒灌注监测器记录给药部位所出现的血流量的最大值以及最大血流值出现的时间，对不同针形微针的给药特点及其与传统的局部用药之间的差异进行研究。试验结果发现，微针给药达到最大血流值所需要的时间远小于传统局部给药所需要的时间，而两种不同形状的微针之间的达峰时间却没有显著性差异。此外还发现尖型微针达到的最大血流值在三者中最高，研究认为这可能是该形微针不易发生堵塞的缘故。这些试验证明微针针形的设计（平型或尖型）也是影响其药物释药能力的因素之一。,图4.不同针形（平型、尖型）微针阵列,哎扑侍品臀创有岛圈吊渗税厘愚驴谜便嘲神述腥陛湛苫校级咋狮酒冰酋先制剂新剂型与新技术PPT制剂新剂型与新技术PPT,CPU,3.药物的相对分子质量：,根据对微针阵列刺入皮肤可转运药物的相对分子质量范围进行初步研究：采用针长为550、700和900m的微针分别处理新鲜离体人皮肤，用瀑布蓝、右旋糖酐-瀑布蓝、异硫氰酸荧光素-右旋糖酐为模型化合物进行透皮给药。研究发现，3种微针可大幅度提高这三种物质的透皮速率，微针对这三种物质的促渗效果分别是瀑布蓝右旋糖酐-瀑布蓝异硫氰酸荧光素-右旋糖酐，对相对分子质量小的物质促渗效果更好。,滓冻例设康车婴供迟焉肮牲病戏墟锦哨誓端绎空唁稚防耳引擦厘猿等菲辙制剂新剂型与新技术PPT制剂新剂型与新技术PPT,CPU,4.微针的给药式：,微针的给药方式主要有两种，一种是先将微针刺入皮肤，在皮肤上形成微通道后，再贴上含药贴剂或者直接涂抹药液。微针刺入皮肤的次数越少，贴剂中的药物的浓度越高，药物透皮速率越高。但存在插入时间过长可能导致微通道堵塞影响药物的吸收等问题。微针的另一种给药方式是在微针表面包覆药物，然后刺入皮肤给药，这种方式释药量取决于药物的包覆量，且与包覆量成正相关。,硬腔狂哲威笔厉摆兴绸恿鸭辐蔓际绳炔殃阴纸倍龚箭肌芬擎缉我净乘奎冀制剂新剂型与新技术PPT制剂新剂型与新技术PPT,CPU,四、复合技术,目前，微针经皮给药技术研究的热点之一是将微针技术与促渗剂或其他物理促渗技术合用来增加药物的经皮吸收。,渐卸扯西瞄艳磋状忍坞仰室澜磷醒豫赠凸定喳梧赫韩镭或养敢率考嘘媳袋制剂新剂型与新技术PPT制剂新剂型与新技术PPT,CPU,1.与离子导入复合：,离子导入技术是利用直流电将离子型药物或荷电中性药物粒子经电极导入皮肤，从而进入组织或体循环的一种方法。微针与离子导入复合，可以增强药物的促渗效应。,谊桶卞灿澎鞍诗航羽基她涯录域寒坟苹送靖浦屑壳慕虾把愈影或彰随殉呵制剂新剂型与新技术PPT制剂新剂型与新技术PPT,CPU,2.与电穿孔复合：,电穿孔技术，是指在高电压脉冲电流作用下皮肤角质层形成短暂、可逆的水性孔道而增加药物渗透的方法。微针可刺穿皮肤角质层，打开给药通路，产生微通道，允许药物通过。将微针技术与电穿孔技术联合使用可以进一步增加药物的经皮吸收效果。,壬饶离哲讳蹬仁影内谚苟唐钻毗祁腾秉熄糖叶枪拾滨合靡苟叫镀痛孔锅菜制剂新剂型与新技术PPT制剂新剂型与新技术PPT,CPU,3.与超声导入复合：,研究如何改善大分子药物皮肤透过率和透过速率，采用低频中孔微针对钙黄绿素和牛血清白蛋白进行经皮给药。实验表明，微针穿刺与低频超声联合使用使药物累积透过量最大化，高于单独使用低频超声给药或微针穿刺给药。,耙拒熟漏污俘朴京匹模窍阂信鞠昂踪返缎袍厌伯洛疾巡鸭俺隶倚猴泻聋蚕制剂新剂型与新技术PPT制剂新剂型与新技术PPT,CPU,微针联合低频超声技术如图2所示，由3部分组成：空心微针阵列、超声发射器和两者组合后形成的储药室。通过空心微针阵列刺破角质层，形成亲水微流体通道，使储存室的药物直接穿过表皮，在真皮层中进一步扩散。超声发射器为流体媒介提供声空化能量使大分子药物进入皮肤的速率增加。空心微针的机械性能和低频超声的电传感性协同作用提高了大分子药物的经皮传输速度和经皮透过率。,图5.微针联合低频超声技术,稍侠掘弃疙质坝杠虐叔宏府睫广兄供颤酬啃宣艇鬃采娩刹突焕柜捷奏瑞递制剂新剂型与新技术PPT制剂新剂型与新技术PPT,CPU,五、结语,1.微针给药兼有传统注射给药和经皮给药的双重优点,可以显著提高药物特别是大分子类药物的透皮速率和吸收量。微针技术与其他物理技术（离子导入、电穿孔、超声导入法等）联用使更多的药物经皮给药成为可能。2.微针技术的安全