肝内胆汁淤积的治疗策略

肝内胆汁淤积的治疗策略,01,02,03,IHC的治疗目标及原则,IHC的药物治疗及规范化治疗,腺苷蛋氨酸的临床应用,-,-,-,Contents,目录,IHC的治疗目标及原则,-,1,IHC的治疗以延缓疾病进展为最终目标,2014mimsGsstroenterology51:237267.,EASLClinicalPracticeGuidelines:managementofcholestaticliverdiseases.JHepatol,2009.51(2):p.237-67.,ALP或者GGT异常即可启动IHC的治疗,早期仅ALP，GGT异常,TBil34umol/L显性黄疸,TBil严重升高重度黄疸,TBil恢复正常,肝内胆汁淤积的全程（全程伴有ALP/GGT异常，ALT/AST异常）,2.采取全病程治疗原则:持续降低患者ALP、GGT,我国慢性病毒性肝炎患者肝内胆汁淤积的横断面研究表明，56%的慢性病毒性肝病患者出院时，ALP或GGT仍然异常治疗肝内胆汁淤积需要关注患者出院后ALP、GGT的下降与长期恢复针对患者的严重程度进行全病程治疗：采用静脉治疗快速改善，口服序贯治疗持续改善症状、指标，,Dataonfile.,3.IHC治疗需要综合考虑患者疾病状态和心理状况,在慢性肝炎（轻、中、重度）及肝硬化中都存在不同程度的焦虑、抑郁负性情绪，病情越重抑郁症也越明显。151.11%的慢性乙型肝炎患者存在不同程度的抑郁状况238.1%的慢性乙肝患者（排除肝硬化及重症肝炎）有抑郁31992-1999年丙肝住院患者中，31%有“活动性”的精神异常，86.4%曾经发生或正在发生精神异常41999/032000/03确诊肝炎后肝硬化的患者中，47%的患者存在焦虑情绪，68%的患者存在轻至重度抑郁5在一项前瞻性研究中，拟接受干扰素治疗的33例HCV患者中，显示，在干扰素治疗的第6-22周期间，33%的患者发生了抑郁发作6,1.慢性乙型肝炎患者心理状态的调查分析。第四军医大学学报。2007年第28卷19期/2.慢性乙型肝炎患者抑郁状况调查分析及护理对策。天津护理，2005年13卷6期3.慢性乙型肝炎患者办法抑郁调查，临床精神医学杂志，2005年15卷2期/4.EI-Serag,HB，etal.Gastroenterology2002;123:476-825.肝炎后肝硬化患者的心理健康状态。第四军医大学学报。2001；22(9)/6.Hauser,P,etal.Molpsychiatry2002;7:942-7,IHC的药物治疗及规范化治疗,-,2,IHC的常见治疗药物及应用范围,肝内胆汁淤积症诊治专家委员会.中华临床感染病杂志2015,8(5):402-406,SAMe,适用于：可用于各种原因（包括妊娠、药物、酒精和病毒性肝炎等）引起的IHC用法用量：,维持治疗,使用SAMe片，每日1.0-2.0g，口服。,初始治疗,使用注射用SAMe，每日0.5-1.0g，肌肉或静脉注射，共两周。,JPerinatMed2006;34:383-391.BJOG2004;111:1721.,患者的规范化治疗,1,根据IHC的分期，选择适宜的治疗方案,2,IHC规范的治疗方案,3,IHC的治疗周期,EuropeanAssociationfortheStudyofthe,L.,EASLClinicalPracticeGuidelines:managementofcholestaticliverdiseases.JHepatol,2009.51(2):p.237-67.,1.根据IHC的分期，选择适宜的治疗方案,早期仅ALP，GGT异常,TBil34umol/L显性黄疸,TBil严重升高重度黄疸,TBil恢复正常,肝内胆汁淤积的全程（全程伴有ALP/GGT异常，ALT/AST异常）,2.IHC患者规范的治疗方案,住院治疗,出院治疗,门诊治疗,患者症状、指标相对严重首选针剂治疗,院内治疗时间有限，出院后指标尚未达到正常范围首选口服序贯治疗,指标略高于正常范围且下降缓慢，需要长期随访、治疗首选口服治疗,静脉注射在住院患者中的治疗优势,出院序贯治疗的在全病程治疗中的优势,李坪等.实用乡村医生杂志2003;10(6):2-4.,1,2,3,4,缩短住院时间，降低院内感染率,降低医院费用,节约国家医疗资源,减少耐药及不良反应,以抗生素的序贯治疗为例,出院序贯治疗的原则,ShahPM.Sequentialorswitchtreatmentwhichcriteriashouldbefulfilled?IntJAntiAge.2000,16:301-302.吴菊芳.中国实用儿科杂志2003;18(4):193-194.,同一种药物剂型的转换，即同一种药物的给药途径在疗程中从静脉改为口服1。序贯治疗必须满足以下两个条件2：,S-腺苷蛋氨酸两种剂型为序贯治疗提供更多可能,思美泰片剂说明书,适用于：肝细胞性胆汁淤积、ICP和药物性胆汁淤积,住院治疗（初始治疗）,出院治疗,使用注射用SAMe，每日0.5-1.0g，肌肉或静脉注射，共两周。,出院/门诊治疗（维持治疗）,使用SAMe片，每日1.0-2.0g，口服。,如果给代表保留，如果给医生删掉,3.IHC治疗周期和剂量的确定,用药剂量疗程应根据不同病因及病情而定。肝功能指标与症状的消除可以作为停药的重要考虑因素。应注意逐渐减量、维持治疗，然后缓慢停药，以减少或避免病情反复。停药后仍应注意监测病情。,腺苷蛋氨酸的临床应用,-,3,S-腺苷蛋氨酸快速治疗IHC快速起效1周开始降低TB,FiorelliG,etal.Currenttherapeuticresearch.1999,60(6):335-348.,腺苷蛋氨酸治疗肝内胆汁淤积，一周即开始降低TB,总胆红素，mg/dl,结合胆红素，mg/dl,p0.01,p0.01,p0.01,p0.01,研究1,S-腺苷蛋氨酸快速治疗IHC快速起效1周开始降低ALP和GGT,FiorelliG,etal.Currenttherapeuticresearch.1999,60(6):335-348.,腺苷蛋氨酸治疗肝内胆汁淤积，一周即开始降低ALP和GGT,ALP,U/L,p0.01,p0.01,GGT,U/L,p0.01,p0.01,研究1,S-腺苷蛋氨酸快速治疗IHC快速起效1周开始降低ALT和AST,FiorelliG,etal.Currenttherapeuticresearch.1999,60(6):335-348.,腺苷蛋氨酸治疗肝内胆汁淤积，一周即开始降低ALT和AST,ALT,U/L,AST,U/L,p0.01,p0.01,p0.01,p0.01,研究1,I期2周,II期8周,343例IHC患者,思美泰800mg,静脉注射,每天一次（n=180）,安慰剂（n=163）,慢性肝病治疗应答者（n=68）,思美泰800mg,口服,每天2次(n=34),安慰剂(n=34)用法相同,G.Manzillo,F,Piccinino,C.Surrenti,etal.MulticentreDouble-BlindPlacebo-controlledStudyofIntravenousandOralS-Adenosyl-L-Methionine(SAMe)inCholestaticPatientswithliverdisease.DrugInvestigation.1992;4(Suppl.4):90-100,多中心，双盲，随机，安慰剂对照研究,S-腺苷蛋氨酸强效治疗IHC,Manzilloetal(1992),研究2,G.Manzillo,F,Piccinino,C.Surrenti,etal.MulticentreDouble-BlindPlacebo-controlledStudyofIntravenousandOralS-Adenosyl-L-Methionine(SAMe)inCholestaticPatientswithliverdisease.DrugInvestigation.1992;4(Suppl.4):90-100,实验结果：思美泰显著降低急慢性肝病中TBil,67%,正常值：17,p0.01,TB：mol/L,TB：mol/L,45%,正常值：17,p0.01,n=51,n=36,n=129,n=127,研究2,G.Manzillo,F.,Piccinino,C.Surrenti,MulticentreDouble-BlindPlacebo-controlledStudyofIntravenousandOralS-Adenosyl-L-Methionine(SAMe)inCholestaticPatientswithliverdisease.DrugInvestigation,1992.4(Suppl.4):p.90-100.,GGT(kat/L),实验结果：SAMe显著降低急慢性肝病中GGT,63%,正常值：0.5,p0.01,GGT(kat/L),38%,p0.01,正常值：0.5,n=43,n=32,n=43,n=32,研究2,实验结果：SAMe显著降低急慢性肝病中ALP,ALP,kat/L,正常值：2,p=ns,20%,n=99,n=82,ALP,kat/L,n=38,n=33,41%,p0.05,正常值：2,G.Manzillo,F.,Piccinino,C.Surrenti,MulticentreDouble-BlindPlacebo-controlledStudyofIntravenousandOralS-Adenosyl-L-Methionine(SAMe)inCholestaticPatientswithliverdisease.DrugInvestigation,1992.4(Suppl.4):p.90-100.,研究2,实验结果：SAMe显著降低急慢性肝病中ALT,ALT,kat/L,78%,正常值：0.05,p0.01,n=40,n=32,ALT,kat/L,36%,p0.01,正常值：0.05,n=107,n=108,G.Manzillo,F.,Piccinino,C.Surrenti,MulticentreDouble-BlindPlacebo-controlledStudyofIntravenousandOralS-Adenosyl-L-Methionine(SAMe)inCholestaticPatientswithliverdisease.DrugInvestigation,1992.4(Suppl.4):p.90-100.,研究2,实验结果：SAMe显著降低急慢性肝病中AST,AST,kat/L,82%,n=39,n=34,正常值：0.05,p0.01,AST,kat/L,32%,p0.05,正常值：0.05,n=117,n=113,G.Manzillo,F.,Piccinino,C.Surrenti,MulticentreDouble-BlindPlacebo-controlledStudyofIntravenousandOralS-Adenosyl-L-Methionine(SAMe)inCholestaticPatientswithliverdisease.DrugInvestigation,1992.4(Suppl.4):p.90-100.,研究2,1,4-丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射剂对中国病毒性肝炎肝内胆汁淤积患者的疗效评价,WenXie,HongZhao,YuChen,etal.ARetrospective,Multi-Center,Post-MarketingObservationalStudytoEvaluatetheEffectivenessofAdemetionine1,4-ButanedisulfonateInjection(Transmetil)TreatmentinChinesePatientswithIntrahepaticCholestasisCausedbyViralHepatitis.InfectionInternational(ElectronicEdition),2013,2(2):71-80.,一项回顾性，多中心，上市后观察试验,研究3,为避免加重肝脏负担，尽量简化用药,不同用药组合分组中，血清总胆红素降低50%的患者比例，组间比较无统计学差异,研究表明，思美泰联合两种或三种保肝药疗效无显著差异，因此在选择保肝药时，为避免加重肝脏负担，尽量简化用药。,WenXie,HongZhao,YuChen,etal.ARetrospective,Multi-Center,Post-MarketingObservationalStudytoEvaluatetheEffectivenessofAdemetionine1,4-ButanedisulfonateInjection(Transmetil)TreatmentinChinesePatientswithIntrahepaticCholestasisCausedbyViralHepatitis,InfectionInternational(ElectronicEdition),2013,2(2):71-80.,研究3,I期2周,II期8周,343例IHC患者,思美泰800mg,静脉注射,每天一次（n=180）,安慰剂（n=163）,慢性肝病治疗应答者（n=68）,思美泰800mg,口服,每天2次(n=34),安慰剂(n=34)用法相同,G.Manzillo,F,Piccinino,C.Surrenti,etal.MulticentreDouble-BlindPlacebo-controlledStudyofIntravenousandOralS-Adenosyl-L-Methionine(SAMe)inCholestaticPatientswithliverdisease.DrugInvestigation.1992;4(Suppl.4):90-100,多中心，双盲，随机，安慰剂对照研究,思美泰针剂片剂序贯快速强效治疗肝内胆汁淤积,Manzilloetal(1992),研究4,G.Manzillo,F,Piccinino,C.Surrenti,etal.MulticentreDouble-BlindPlacebo-controlledStudyofIntravenousandOralS-Adenosyl-L-Methionine(SAMe)inCholestaticPatientswithliverdisease.DrugInvestigation.1992;4(Suppl.4):90-100,TBil(mol/L),正常值17,45%,p0.01,I期试验中对静脉注射思美泰治疗有应答患者68例进入II期研究，随机接受思美泰或安慰剂治疗。II期结束时，AdoMet组的TB、CB和AKP进一步显著下降(p0.01)，而安慰剂组显著上升(p0.01)。,腺苷蛋氨酸片剂序贯疗法可持续降低患者的TBil,24.30,13.20,p0.01,TBil(mol/L),*,*,*,*,27%,研究4,G.Manzillo,F,Piccinino,C.Surrenti,etal.MulticentreDouble-BlindPlacebo-controlledStudyofIntravenousandOralS-Adenosyl-L-Methionine(SAMe)inCholestaticPatientswithliverdisease.DrugInvestigation.1992;4(Suppl.4):90-100,ALP(mol/L),p0.01,I期试验中对静脉注射思美泰治疗有应答患者68例进入II期研究，随机接受思美泰或安慰剂治疗。II期结束时，AdoMet组的TB、CB和AKP进一步显著下降(p0.01)，而安慰剂组显著上升(p0.01)。,腺苷蛋氨酸片剂序贯疗法可持续降低患者的ALP,p0.05,*,*,20%,15%,研究4,同一药物序贯治疗，疗效更佳,研究5,郭峰.中国保健营养（中旬刊）2012;13:329-330.,一项随机对照试验比较了以下两种治疗方案对IHC患者的疗效差异，发现由SAMe换用UDCA会导致疗效下降。,思美泰可显著延长肝硬化患者生存率,一项随机、安慰剂对照、双盲、多中心临床试验,JoseM.Mato,JavierCamara,JavierFernandezdePaz,etal.S-Adenosylmethionineinalcoholiclivercirrhosis:arandomized,placebo-controlled,double-blind,multicenterclinicaltrial.JHepatology1999;30:1081-1089,123名酒精性肝硬化患者,腺苷蛋氨酸组（n=62）,安慰剂组（n=61）,定期监测生化指标,总体死亡/肝移植发生率,研究设计,研究6,JoseM.Mato,JavierCamara,JavierFernandezdePaz,etal.S-Adenosylmethionineinalcoholiclivercirrhosis:arandomized,placebo-controlled,double-blind,multicenterclinicaltrial.JHepatology1999;30:1081-1089,思美泰可显著延长肝硬化患者生存率,研究6,两种剂量的腺苷蛋氨酸在治疗肝内胆汁淤积中的疗效观察,王艳斌，等.肝脏.2010,15(3):186-188.,1,SAMe1g,每日1次加入5%葡萄糖液250ml中静滴，2周为1疗程,2,SAMe2g,每日1次加入5%葡萄糖液250ml中静滴，2周为1疗程,N=31,N=25,配合使用维生素、复方甘草酸苷制剂等一般综合治疗,研究7,两种剂量的腺苷蛋氨酸在治疗肝内胆汁淤积中的疗效观察,s-腺苷蛋氨酸2g/d可以著降低ALT和AST水平，1g/d可以显著降低ALT水平,治疗中两组个别病例感觉乏力、腹胀，不影响继续用药，无其他明显不良反应。,王艳斌，等.肝脏.2010,15(3):186-188.,单位：U/L,p=0.013,p=0.256,单位：U/L,p